SMERNICE DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE("Sl. glasnik RS", br. 97/2017 i 19/2023) |
PROIZVODNJA VETERINARSKIH LEKOVA KOJI NE SPADAJU U IMUNOLOŠKE VETERINARSKE LEKOVE
Napomena:
Ovaj aneks se odnosi na sve veterinarske lekove koji ne spadaju u imunološke veterinarske lekove, koji su obuhvaćeni Aneksom 5 (domen Direktive 2001/82/EC).
Proizvodnja predsmeša (premiksa) za mediciniranu hranu za životinje
U ovom aneksu koriste se sledeći izrazi:
Medicinirana hrana za životinje je bilo koja mešavina veterinarskog leka i hrane, namenjena za stavljanje u promet, a koristi se, bez dalje dorade, za ishranu životinja zbog svojih terapijskih ili preventivnih svojstava ili drugih lekovitih svojstava kao medicinski proizvod na osnovu člana 1(2) Direktive 2001/82EC.
Predsmeša (premiks) je bilo koji veterinarski lek pripremljen unapred za proizvodnju medicinirane hrane za životinje.
1. Proizvodnja predsmeša za mediciniranu hranu za životinje (premiksa) zahteva upotrebu velikih količina polaznih supstanci biljnog porekla koje privlače insekte i glodare. Objekti moraju da budu projektovani, opremljeni i funkcionalno osposobljeni tako da svode na minimum rizik od zagađenja (videti 3.4 iz osnovnih zahteva Smernice Dobre proizvođačke prakse) i da se redovno kontrolišu na prisustvo glodara i insekata.
2. Zbog velike količine prašine koja se stvara u toku proizvodnje predsmeša za mediciniranu hranu za životinje (premiksa), posebnu pažnju neophodno je posvetiti potrebi da se izbegne unakrsna kontaminacija i da se olakša čišćenje (videti 3.14 iz osnovnih zahteva Smernice Dobre proizvođačke prakse), npr. instalacijom zatvorenih sistema transporta i otprašivanjem kad god je to moguće. Instaliranje ovih sistema ne isključuje obavezu redovnog čišćenja proizvodnih prostora.
3. Delovi proizvodnog procesa koji mogu imati značajan neželjeni uticaj na stabilnost aktivnih supstanci (npr. upotreba pare u proizvodnji peleta) moraju da se izvode na ujednačen način od serije do serije.
4. Proizvodnja predsmeša za mediciniranu hranu za životinje (premiksa) sprovodi se u za to namenskim prostorijama koje, ako je to moguće, ne predstavljaju deo glavnog proizvodnog prostora fabrike. Alternativno rešenje je da se takvi proizvodni prostori odvoje tampon zonom kako bi se smanjio rizik kontaminacije drugih proizvodnih prostora.
Proizvodnja ektoantiparazitskih lekova
5. Suprotno tački 3.6. osnovnih zahteva Smernice Dobre proizvođačke prakse, ektoantiparazitici za spoljnu upotrebu na životinjama, a koji spadaju u veterinarske lekove i predmet su izdavanja dozvole za stavljanje u promet, mogu se proizvoditi i puniti kampanjski u posebnim prostorijama za pesticide. Druge kategorije veterinarskih lekova, ne smeju se proizvoditi u ovim prostorima.
6. Potrebno je primeniti odgovarajuće i validirane metode čišćenja kako bi se sprečila unakrsna kontaminacija. Neophodno je preduzeti mere za primenu bezbednog skladištenja veterinarskih lekova u skladu sa Smernicom Dobre proizvođačke prakse.
Proizvodnja veterinarskih lekova koji sadrže peniciline
7. Upotreba penicilina u veterinarskoj medicini ne podrazumeva isti rizik od pojave hipersenzitivnosti kod životinja kao kod ljudi. Iako su zabeleženi slučajevi preosetljivosti kod konja i pasa, postoje supstance koje su toksične za pojedine životinjske vrste, kao što je npr. slučaj sa jonofornim antibioticima kod konja. Iako je poželjno da se ovi lekovi proizvode u namenskim, odvojenim prostorima (videti 3.6. iz osnovnih zahteva Smernice Dobra proizvođačka praksa), proizvođači se mogu osloboditi ove obaveze samo ako se radi o prostorima namenjenim isključivo za proizvodnju veterinarskih lekova. Potrebno je u skladu sa Smernicom dobre proizvođačke prakse preduzeti sve neophodne mere kako bi se izbegla unakrsna kontaminacija i bilo kakav rizik za bezbednost operatera. Proizvodi koji sadrže penicilin moraju da se proizvode kampanjski, što mora da bude praćeno odgovarajućim validiranim postupcima dekontaminacije i čišćenja.
(videti 1.4 viii i 6.14 iz osnovnih zahteva Smernice Dobre proizvođačke prakse)
8. Zbog velikog volumena pakovanja nekih veterinarskih lekova, posebno kada su u pitanju predsmeše za mediciniranu hranu za životinje (premiksi), proizvođačima nije izvodljivo da čuvaju kontrolne uzorke svake serije leka u finalnom pakovanju. Proizvođači moraju obezbediti da se dovoljan broj reprezentativnih uzoraka svake serije leka čuva i skladišti u skladu sa Smernicom dobre proizvođačke prakse.
9. U svim slučajevima, kontejner koji se koristi za čuvanje i skladištenje mora da bude napravljen od istog materijala kao unutrašnje pakovanje u kome se veterinarski lek pušta u promet.
Sterilni lekovi za upotrebu u veterinarskoj medicini
10. Kada su nadležni organi saglasni, veterinarski lekovi sa završnom, odnosno terminalnom sterilizacijom mogu se proizvoditi u čistom prostoru sa nižim stepenom čistoće vazduha od stepena propisanog u Aneksu 1, koji govori o sterilnim proizvodima, ali ne manjim od stepena čistoće klase D.
PROIZVODNJA IMUNOLOŠKIH LEKOVA ZA UPOTREBU U VETERINARSKOJ MEDICINI
Proizvodnja veterinarskih imunoloških lekova ima posebne karakteristike i one se moraju uzeti u obzir pri proceni i primeni sistema obezbeđenja kvaliteta.
Zbog velikog broja životinjskih vrsta i patogenih agenasa, veliki je broj lekova koji se proizvode, a obim proizvodnje je često mali. Iz ovih razloga, često se proizvodnja obavlja u kampanjama. Zbog prirode ove proizvodnje (faze kultivacije, nedostatak završne, odnosno terminalne sterilizacije, itd.), proizvodi se moraju posebno dobro zaštititi od kontaminacije i unakrsne kontaminacije. Proizvodni prostor se mora posebno zaštititi, kada proizvodnja uključuje upotrebu patogenih i/ili visokoinfektivnih agenasa. Operateri moraju biti posebno dobro zaštićeni, kada proizvodnja uključuje upotrebu bioloških agenasa posebno patogenih za čoveka.
Navedeni činioci, veliki broj različitih imunoloških proizvoda i relativna neefektivnost metoda ispitivanja kvaliteta gotovog proizvoda, ukazuju na to da je sistem obezbeđenja kvaliteta od najveće važnosti. Od velikog značaja je da se primene osnovni zahtevi smernice dobre proizvođačke prakse, kao i uputstva iz ovog aneksa. Posebno je važno da se vrši rigorozna procena svih podataka dobijenih praćenjem neophodnih parametara na osnovu primene različitih aspekata smernice dobre proizvođačke prakse (oprema, proizvodni i drugi prostori, kvalitet proizvoda itd.) i da se vode zapisi o svim odlukama i sprovedenim aktivnostima na osnovu procene tih podataka.
1. Zaposleni (uključujući i zadužene za čišćenje i održavanje) u prostorijama za proizvodnju imunoloških lekova moraju da prođu obuku iz higijene i mikrobiologije. Pored ove opšte obuke, treba da prođu i dodatnu specifičnu obuku, u zavisnosti od vrste proizvoda na čijoj proizvodnji rade.
2. Odgovorna osoba za proizvodnju i Kvalifikovano lice za puštanje serije u promet treba da budu lica sa završenim fakultetima: veterinarske medicine, farmacije, biologije, hemije, medicine, sa dodatnom obukom iz oblasti bakteriologije, biometrije, imunologije, parazitologije, farmakologije, virusologije, kao i sa odgovarajućim znanjem o merama zaštite sredine.
3. Zaposleni moraju biti zaštićeni od moguće infekcije biološkim agensima u proizvodnji. Kada su u pitanju biološki agensi za koje je poznato da izazivaju bolesti kod ljudi, potrebno je preduzeti odgovarajuće posebne mere opreza, da bi se sprečila infekcija osoblja koje radi sa agensom ili sa eksperimentalnim životinjama. Kada je to potrebno, osoblje treba da se podvrgne vakcinaciji i medicinskim pregledima.
4. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere da se spreči iznošenje bioloških agenasa izvan proizvodnog prostora (pogona). U zavisnosti od vrste biološkog agensa, takve mere mogu podrazumevati potpunu promenu odeće i obavezno tuširanje pre napuštanja proizvodnog prostora.
5. Rizik od kontaminacije ili unakrsne kontaminacije do koje može doći putem osoblja je posebno važan za imunološke proizvode.
Prevencija kontaminacije nastale od osoblja treba da se postigne uvođenjem operativnih postupaka i mera kojima se obezbeđuje upotreba zaštitne odeće u toku različitih postupaka proizvodnog procesa.
Prevencija unakrsne kontaminacije, nastale od osoblja uključenog u proizvodnju mora da se postigne sprovođenjem operativnih postupaka i odgovarajućih mera, kojima se obezbeđuje da oni ne prelaze iz jednog proizvodnog prostora u drugi, ukoliko nisu preduzeli odgovarajuće mere kojima se eliminiše rizik od kontaminacije. U toku radnog dana osoblje ne treba da prelazi iz prostora iz kojih je moguća kontaminacija živim mikroorganizmima ili u kojima se drže životinje, u prostore u kojima se rukuje sa drugim proizvodima ili mikroorganizmima. Ako je takav prelazak neizbežan, potrebno je da se osoblje uključeno u takvu proizvodnju pridržava jasno definisanih operativnih postupaka dekontaminacije, uključujući promenu odeće i obuće, a kad je potrebno i tuširanje.
Osoblje koje ulazi u zatvorenu prostoriju, u kojoj se mikroorganizmi nisu nalazili u otvorenim sistemima u prethodnih dvanaest časova, radi provere kulture u zatvorenim kontejnerima sa dekontaminiranom površinom, ne smatra se rizičnim u pogledu kontaminacije, ukoliko se ne radi o visokoinfektivnim mikroorganizmima.
6. Prostorije moraju da su projektovane tako da se izbegne rizik za proizvod i za sredinu.
Ovo se može postići upotrebom izolovanih prostora, čistih prostora (tzv. čistih soba), čistih/izolovanih ili kontrolisanih prostora.
7. Živi biološki agensi moraju se čuvati u izolovanim prostorima. Nivo izolovanosti sistema zavisi od patogenosti mikroorganizma, kao i od toga da li je klasifikovan u grupu visokoinfektivnih mikroorganizama. Moraju se primeniti i drugi referentni propisi (direktive 90/219/EEC i 90/220/EEC).
8. Sa inaktiviranim biološkim agensima mora da se rukuje u čistim sobama. Čisti prostori moraju da se koriste i kada se rukuje sa nezaraženim ćelijama izolovanim iz višećelijskih organizama.
9. Otvoreni proizvodni postupci u kojima se koriste proizvodi ili komponente koji se kasnije ne sterilišu, moraju se izvoditi u radnim prostorima sa laminarnim protokom vazduha (stepena čistoće vazduha klase A) u okruženju sredine čistoće vazduha klase B.
10. Ostale aktivnosti, prilikom kojih se rukuje sa živim biološkim agensima (ispitivanje kvaliteta proizvoda, istraživački i dijagnostički postupci), moraju biti propisno izolovane i izdvojene, ako se proizvodni postupci sprovode u istom objektu. Nivo izolacije bi u tom slučaju zavisio od patogenosti biološkog agensa, kao i od toga da li taj agens pripada grupi visokoinfektivnih mikroorganizama. Prilikom sprovođenja dijagnostičkih aktivnosti uvek postoji opasnost od unošenja patogenih organizama. Iz tog razloga, nivo izolacije mora da bude prikladan stepenu rizika. Izolacija se može zahtevati i kada se ispitivanje kvaliteta i druge aktivnosti izvode u objektima koji su u neposrednoj blizini proizvodnog prostora (pogona).
11. U prostorijama za izolaciju mora da postoji mogućnost jednostavnog postupka dezinfekcije, i one moraju imati sledeće karakteristike:
a) ne smeju imati direktan odvod u spoljašnju sredinu;
b) ventilaciju vazduhom pod negativnim pritiskom. Odvod vazduha mora da bude preko HEPA filtera i ne sme biti ponovo pušten u cirkulaciju, osim u istom prostoru i samo pod uslovom da se i dalje koristi HEPA filtracija (ovaj uslov se može svakako ispuniti propuštanjem takvog vazduha preko HEPA filtera za određeni prostor). Međutim, recirkulacija vazduha između dva prostora je dozvoljena isključivo ako se vazduh propušta kroz dva izduvna HEPA filtera, od kojih se prvi stalno nadzire u smislu njegove ispravnosti. Ako se integritet tog filtera naruši, neophodno je primeniti odgovarajuće mere za bezbednu zamenu;
c) vazduh iz proizvodnih prostora, koji se koristi u postupcima sa visokoinfektivnim mikroorganizmima, mora se ispuštati kroz dva kompleta HEPA filtera u nizu i ne sme se ponovo puštati u cirkulaciju;
d) mora postojati sistem za sakupljanje i dezinfekciju otpadnih tečnosti, uključujući i kontaminirane produkte kondenzacije iz sterilizatora, bioreaktora itd. Čvrst otpad, u koji spada otpad životinjskog porekla, mora biti ispravno dezinfikovan, sterilisan ili spaljen. Kontaminirani filteri moraju se ukloniti na bezbedan način;
e) svlačionice moraju biti opremljene tuševima i uređajima za pranje ruku. Vazdušni nadpritisak mora biti takav da je onemogućen protok vazduha između proizvodnog prostora i spoljašnje sredine ili da ne postoji opasnost kontaminacije odeće koja se nosi izvan radnog prostora;
f) mora postojati sistem za prenos opreme, koji je projektovan tako da ne postoji mogućnost protoka kontaminiranog vazduha između radnog prostora i spoljašnje sredine ili opasnost od kontaminacije opreme unutar samog propusnika. Dimenzije propusnika treba da su takve da onemogućavaju kontaminaciju materijala koji se kroz njega prenose. Na ulazu propusnika treba da postoji uređaj za merenje vremena kojim se utvrđuje dovoljno vreme potrebno za efikasnu dekontaminaciju;
g) u mnogim slučajevima potreban je autoklav sa dvostrukim pregradnim vratima radi bezbednog uklanjanja otpadnih materijala i delova opreme koja mora da se steriliše.
12. Propusnici za opremu i svlačionice treba da su opremljeni mehanizmom međusobnog blokiranja ili nekim drugim odgovarajućim sistemom, pomoću kojih se sprečava otvaranje više od jednih vrata istovremeno. U svlačionicama, vazduh mora da bude prečišćen po istom standardu kao u radnom prostoru, kako bi u njima cirkulacija vazduha bila identična uslovima u radnom prostoru. Propusnici za opremu moraju da se ventiliraju na isti način, ali je dozvoljena i mogućnost da budu bez ventilacije ili da je samo obezbeđen dovod vazduha.
13. Proizvodni postupci, kao što su održavanje ćelija, priprema podloga, virusna kultura, koji izazivaju kontaminaciju, moraju da se izvode u posebnim odvojenim prostorima. Kada se u proizvodnji koriste životinje i životinjski produkti, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti.
14. Proizvodni prostori u kojima se vrše postupci sa biološkim agensima posebno otpornim na dezinfekciju (npr. bakterije koje formiraju spore), moraju biti odvojeni za tu posebnu namenu, sve dok god biološki agens ne bude inaktiviran.
15. Unutar jednog prostora može se vršiti postupak samo sa jednim biološkim agensom, osim kada se radi o operacijama mešanja i punjenja.
16. Proizvodni prostori moraju biti projektovani tako da omogućavaju dezinfekciju između kampanja pomoću propisanih metoda.
17. Proizvodnja bioloških agenasa može se obavljati u kontrolisanim prostorima, u potpuno zatvorenom sistemu koji je sterilisan toplotom, kao i da su svi spojevi pojedinačnih delova opreme koji čine taj zatvoren sistem, sterilisani nakon povezivanja i pre rasklapanja. Prihvatljivo je da se povezivanje pojedinačnih delova opreme vrši pod nekoliko laminara, pod uslovom da su korišćene propisane aseptične tehnike i da ne postoji opasnost od propuštanja. Parametri sterilizacije korišćeni pre rasklapanja zatvorenog sistema opreme, moraju biti validirani u odnosu na organizme koji se koriste u proizvodnji. Različiti proizvodi mogu biti postavljeni u različite bioreaktore unutar istog prostora, ako nema opasnosti od nehotične unakrsne kontaminacije. Mikroorganizmi koji podležu posebnim uslovima za izolaciju, moraju biti smešteni u posebnim prostorima namenjenim za takve proizvode.
18. Odeljenja za životinje u kojima su smeštene životinje namenjene za proizvodnju moraju da budu odvojena od drugih odeljenja, a neophodno je da se u njima primenjuje odgovarajuća izolacija i posebne mere predostrožnosti.
19. Pristup proizvodnim prostorima mora da bude dozvoljen samo ovlašćenom osoblju. Mora da bude istaknuto jasno i pregledno pisano uputstvo.
20. Dokumentacija koja se odnosi na prostorije mora uvek da bude dostupna i predstavljena u Glavnoj dokumentaciji mesta proizvodnje (SMF). Mesto proizvodnje, odnosno prostorni kapaciteti objekta moraju biti detaljno opisani (planovi, skice i pisana objašnjenja), tako da namena i uslovi upotrebe svih prostora objekta mogu tačno da se identifikuju, kao i biološki agensi sa kojima se rukuje u određenom prostoru. Tok kretanja ljudi pri različitim proizvodnim postupcima, mora biti jasno naznačen.
Životinjske vrste smeštene u odeljenjima za životinje ili bilo gde drugde na određenom mestu proizvodnje, moraju biti identifikovane.
Moraju se naznačiti sve proizvodne aktivnosti koje se sprovode u neposrednom okruženju objekta (mesta proizvodnje).
U planovima čistih prostora (čiste sobe) mora biti opisan ventilacioni sistem sa naznačenim ulazima i izlazima, detalji o filterima i njihove specifikacije, brojem izmena vazduha po času i gradijentima pritiska. Naznačeni gradijenti pritiska se proveravaju indikatorom nadpritiska.
21. Oprema koja se koristi mora da bude osmišljena i projektovana tako da odgovara posebnim uslovima proizvodnje za svaki proizvod. Pre nego što se pusti u rutinski rad, oprema mora da bude kvalifikovana i validirana, a zatim se mora redovno održavati i proveravati.
22. Kada je potrebno, oprema mora da obezbedi zadovoljavajuću primarnu izolaciju bioloških agenasa. Oprema mora da bude osmišljena i konstruisana tako da omogući laku i efikasnu dekontaminaciju i sterilizaciju.
23. Zatvoreni sistem koja se koristi za primarnu izolaciju bioloških agensa, mora da bude osmišljen i konstruisan tako da spreči svako propuštanje ili stvaranje kapljica i aerosola. Dovodi i odvodi za gasove moraju da budu zaštićeni, kako bi se postiglo odgovarajuće zadržavanje, na primer, upotrebom filtera za sterilizaciju, koji su osetljivi na vodu. Dodavanje ili uklanjanje materijala treba da se odvija pomoću zatvorenog sistema koji se može podvrgnuti sterilizaciji ili u odgovarajućem laminarnom protoku vazduha.
24. Oprema mora da bude pravilno sterilisana pre upotrebe, najbolje metodom sterilizacije parom pod pritiskom. Ostali načini su prihvatljivi, ako se metoda sterilizacije parom ne može primeniti zbog vrste opreme. Ne treba prevideti ni pojedinačne delove opreme, kao što su laboratorijske centrifuge ili vodena kupatila. Oprema koja se koristi za prečišćavanje, razdvajanje ili koncentrovanje, mora da se steriliše ili dezinfikuje između upotrebe za različite proizvodnje. Treba da se prati uticaj metode sterilizacije na efektivnost i ispravnost opreme, kako bi se odredio,"životni vek" opreme.
Svi sterilizacioni procesi moraju biti validirani.
25. Oprema mora da bude projektovana tako da se spreči bilo kakvo mešanje različitih mikroorganizama ili proizvoda. Cevi, ventili i filteri moraju da budu identifikovani prema njihovoj funkciji i nameni. Za inficirane i neinficirane kontejnere, kao i za različite mikroorganizme ili ćelije, moraju da se koriste odvojeni inkubatori. Inkubatori koji sadrže više od jednog mikroorganizma ili tipa ćelije, mogu se prihvatiti samo u slučaju kada su preduzeti odgovarajući koraci da se kontejneri zapečate, dekontaminiraju po površini ili odvoje jedni od drugih. Posude u kojima se čuvaju kulture moraju da budu pojedinačno obeležene. Čišćenju i dezinfekciji delova opreme mora da se posveti posebna pažnju.
Oprema za čuvanje bioloških agensa i proizvoda treba da bude osmišljena i korišćena tako da spreči svako međusobno mešanje. Svi uskladišteni proizvodi i uzorci moraju da budu jasno i nedvosmisleno obeleženi u nepropusnim kontejnerima. Banke ćelija i zalihe sojeva mikroorganizama, moraju se čuvati u specijalnoj opremi namenjenoj za tu svrhu.
26. Neophodna oprema, kao na primer, oprema ili instrumenti koji zahtevaju kontrolisani opseg temperature, moraju biti snabdeveni alarmnim uređajem i uređajem za beleženje podataka. Da bi se izbegli kvarovi, potrebno je primenjivati sistem preventivnog održavanja i analizu zabeleženih podataka.
27. Punjenje liofilizatora mora se obavljati u čistom ili posebno kontrolisanom prostoru. Pražnjenje liofilizatora može kontaminirati neposrednu okolinu. Zato je neophodno da se čista prostorija i liofilizator dekontaminiraju pre unošenja naredne serije u proizvodni prostor, ako ta serija ne sadrži iste mikroorganizme. Neophodno je da se prolazni liofilizatori sterilišu posle svakog ciklusa, ukoliko se ne otvaraju u čistom prostoru. Sterilizacija liofilizatora mora se vršiti u skladu sa tačkom 24. ovog aneksa. U slučaju kampanjske proizvodnje, liofilizatori moraju da se sterilišu najmanje posle svake kampanje.
Životinje i odeljenja za životinje
28. Opšta uputstva o uslovima za odeljenja za životinje, negu životinja i karantin postavljena su u Direktivi 86/609/EEC.
29. Odeljenja za životinje moraju biti odvojena od ostalih proizvodnih prostorija i odgovarajuće projektovana.
30. Zdravstveno stanje životinja koje se koriste u proizvodnji mora da se definiše, nadgleda i redovno beleži. Sa određenim životinjskim vrstama mora se postupati prema uputstvima određenim u posebnim propisima (npr. SPF).
31. Životinje namenjene za proizvodnju, biološki agensi i ispitivanja koja se sprovode na životinjama, moraju da budu predmet jednog sistema identifikacije, kojim bi se sprečila svaka greška i obezbedila kontrola rizika od svih potencijalnih opasnosti.
Dezinfekcija - uklanjanje otpada
32. Dezinfekcija i/ili uklanjanje otpada i otpadnih voda su od posebnog značaja za proizvodnju imunoloških proizvoda. Zato je potrebno posvetiti posebnu pažnju proizvodnim postupcima i opremi, kojima se sprečava kontaminacija okoline, odnosno neophodno je sprovesti njihovu kvalifikaciju i validaciju.
33. Zbog velikog broja različitih imunoloških proizvoda, velikog broja različitih faza u proizvodnim postupcima pri proizvodnji imunoloških veterinarskih lekova i prirode bioloških procesa, posebna pažnja se mora posvetiti stalnom nadzoru proizvodnje i procesnoj kontroli. Neophodno je pridržavati se validiranih operativnih postupaka. Posebno se mora voditi računa o polaznim supstancama, pakovnom materijalu, dobavljačima i upotrebi sistema zasejane serije.
34. Pogodnost za upotrebu polaznih supstanci mora da bude jasno definisana u pisanim specifikacijama. Specifikacijom moraju biti obuhvaćene pojedinosti o dobavljaču i načinu proizvodnje, geografskom poreklu i životinjskim vrstama od kojih su polazne supstance proizvedene. Specifikacijom moraju biti obuhvaćene i metode ispitivanja kvaliteta, koje će se primeniti na polazne supstance. Od posebnog značaja su mikrobiološka ispitivanja.
35. Rezultati ispitivanja polaznih supstanci moraju pokazati usaglašenost sa uslovima iz specifikacije. Ponekad je neophodno započeti proizvodnju sa polaznim supstancama i pre nego što su rezultati ispitivanja kvaliteta gotovi, kada proces ispitivanja zahteva duži vremenski period. U takvim slučajevima, puštanje gotovog proizvoda u promet uslovljeno je prethodno dobijenim zadovoljavajućim rezultatima ispitivanja kvaliteta polaznih supstanci.
36. Prilikom procene usaglašenosti polaznih supstanci sa specifikacijom, odnosno porekla i neophodnog obima ispitivanja kvaliteta polaznih supstanci, neophodno je dobro se upoznati sa sistemom Obezbeđenja kvaliteta dobavljača.
37. Najpoželjniji metod sterilizacije polaznih supstanci je sterilizacija toplotom, ako je izvodljiva. Ako je neophodno, mogu se upotrebiti i druge validirane metode sterilizacije, kao što je sterilizacija zračenjem.
Podloge
38. Podloge za željeni razvoj kultura, moraju da budu na pravi način validirane.
39. Podloge moraju da budu sterilisane. Najpoželjnija je metoda sterilizacije toplotom. Gasovi, podloge, kiseline, baze, agensi protiv stvaranja pene i druge supstance koje se unose u sterilne bioreaktore, moraju biti prethodno sterilisani.
Sistem izvora semena i sistem banke ćelija
40. Proizvodnja imunoloških veterinarskih lekova koji se dobijaju iz mikrobioloških kultura, ćelijskih kultura i kultura tkiva, mora biti zasnovana na sistemu glavnih i radnih izvora semena ili banaka ćelija.
41. Broj generacija (udvostručenja i sl.) između izvora semena ili banke ćelija i gotovog proizvoda mora da je u saglasnosti sa uslovima iz dozvole za stavljanje u promet.
42. Neophodno je da izvori semena i banke ćelija budu obeleženi i odgovarajuće testirani. Za svaki nov izvor semena potrebno je ustanoviti kriterijume prihvatljivosti. Izvori semena i banke ćelija moraju biti pripremljeni, čuvani i korišćeni na takav način da se u najvećoj mogućoj meri umanji rizik od kontaminacije. Tokom pripremanja izvora semena i banke ćelija, niko ne sme istovremeno da rukuje sa drugim živim ili infektivnim materijalima (npr. virusima) u istom proizvodnom prostoru.
43. Osnivanje izvora semena i banke ćelija mora se sprovoditi u odgovarajuće kontrolisanoj sredini kako bi se izvora semena i banke ćelija zaštitile, kao i osoblje koje rukuje njima, a takođe i spoljašnja sredina.
44. Poreklo i oblik zasejanog materijala, kao i uslovi njegovog skladištenja, moraju u potpunosti biti identifikovani i potvrđeni. Dokaz o stabilnosti i regeneraciji semena i ćelija mora biti evidentiran u dokumentaciji. Kontejneri u kojima se čuvaju zasejane kulture moraju biti hermetički zatvoreni, jasno obeleženi i uskladišteni na odgovarajućoj temperaturi. Uslovi skladištenja se moraju stalno proveravati. Neophodno je da se vodi zapis o svakom kontejneru u odgovarajućoj dokumentaciji.
45. Samo ovlašćenom osoblju je dozvoljeno da rukuje sa polaznim materijalom i to pod nadzorom odgovorne osobe. Različiti izvori semena ili banke ćelija moraju da se čuvaju na takav način da se izbegne greška ili unakrsna kontaminacija. Neophodno je da se izvori semena i banke ćelija razdvoje i da se delovi serija čuvaju na različitim mestima, kako bi se umanjio rizik od potpunog gubitka soja ili banke ćelija.
46. Tokom proizvodnog procesa potrebno je izbeći stvaranje aerosolnih kapljica i pene ili ih svesti na najmanju moguću meru. Postupci centrifugiranja i mešanja koji mogu izazvati formiranje kapljica, treba da se izvode u odgovarajućim zatvorenim prostorima ili čistim sobama da bi se sprečio prenos živih mikroorganizama.
47. Prenos polaznog materijala, naročito živih mikroorganizama, mora se obaviti brzo i bezbedno. Za svaki mikroorganizam moraju biti ustanovljene validirane metode dekontaminacije. Kada su u postupku uključeni različiti sojevi jedne iste vrste bakterija ili veoma slični virusi, postupak mora da se podvrgne validaciji za samo jednu od bakterija ili virusa, ukoliko ne postoje drugi valjani razlozi da se tako ne postupi.
48. Postupci prilikom kojih se vrši prenos polaznih materijala, kao što su sterilne podloge, kulture ili proizvodi, mora da se sprovode u zatvorenim prethodno sterilisanim sistemima, kad god je to moguće. Kada je to neizvodljivo, postupci prenosa moraju se odvijati pri laminarnom protoku vazduha.
49. Dodavanje podloga i kultura u bioreaktore i druge posude, mora da se izvodi u strogo kontrolisanim uslovima kako bi se onemogućila kontaminacija. Mora se voditi računa da sudovi budu ispravno povezani tokom dodavanja kultura.
50. Ako je neophodno, na primer da se dva ili više fermentora nalazi u istom prostoru, tada mesto uzimanja uzoraka i mesto za dodavanje drugih materijala, kao i mesta povezivanja (posle povezivanja, pre potoka materijala i ponovo pre razdvajanja) moraju biti sterilisani parom. U drugim okolnostima je prihvatljiva hemijska dezinfekcija konekcija pod laminarom.
51. Oprema, staklene posude, kontejneri i drugi slični materijali moraju se dezinfikovati pre prenosa iz prostorija u druge prostore na način koji je validiran (videti tačku 47). Zapisi koji se vode u toku proizvodnje mogu da predstavljaju poseban problem. Samo apsolutni minimum dokumentacije, koji se zahteva prema standardima smernice dobre proizvođačke prakse, može se uneti ili izneti iz radne prostorije. Ako je izvesno da su papirni dokumenti kontaminirani aerosolima ili je po njima prisutna neka infektivna supstanca koja sadrži visokoinfektivne mikroorganizme, onda je neophodno da se takva dokumentacija adekvatno dezinfikuje ili se podaci prenesu u drugi prostor kao fotokopija ili putem faksa.
52. Tečne ili čvrste otpade, kao što je otpad od zasejanih sojeva, posude za kulture, neželjene kulture i biološke agense, najbolje je sterilisati ili dezinfikovati pre iznošenja iz zatvorenih prostora. U nekim slučajevima mogu poslužiti i alternativne metode uklanjanja otpada, na primer, zapečaćeni kontejneri ili sistem posebnih cevovoda.
53. Materijali, uključujući i dokumentaciju, koji se unose u proizvodni prostor, moraju se pažljivo kontrolisati, jer je dozvoljeno unositi samo obrasce i materijale koji se odnose na proizvodnju. Treba da se ustanovi sistem kojim se omogućava da se pisani materijal, koji se iznosi iz proizvodnog prostora, zamenjuje novim i tako se spreči njegovo nagomilavanje.
54. Materijali stabilni na povišenoj temperaturi, koji se unose u čistu sobu ili čisti/ograničeni prostor, moraju da prođu kroz autoklav ili sterilizator sa dvoja vrata. Pisani materijali koji nisu stabilni na povišenoj temperaturi, treba da se dezinfikuju prolaskom kroz vazdušni propusnik na čijim vratima je instaliran sistem međusobnog blokiranja. U svim drugim slučajevima, sterilizacija pisanih dokumenata je prihvatljiva, pod uslovom da su propušteni kroz vazdušni propusnik uz odgovarajuće mere predostrožnosti.
55. Tokom inkubacije moraju se preduzeti mere predostrožnosti kako bi se izbegla kontaminacija ili greške. Za inkubatore mora da postoji procedura čišćenja i dezinfekcije. Kontejneri u inkubatorima moraju da budu jasno obeleženi.
56. Unutar proizvodnog prostora, u bilo koje vreme, može se vršiti postupak sa samo jednim živim biološkim agensom, osim za postupke mešanja i naknadnog punjenja (ili kada se koristi potpuno zatvoreni sistem). Proizvodni prostori moraju biti efikasno dezinfikovani između postupaka sa različitim biološkim agensima.
57. Proizvode treba inaktivirati dodavanjem nekog inaktivatora, a zatim sledi proces pobuđivanja. Mešavinu tada treba prebaciti u drugu sterilnu posudu, ako kontejner nije takvih dimenzija i oblika da se sve unutrašnje površine prevuku gotovom mešavinom kulture i inaktivatora.
58. Posude koje sadrže inaktivirani proizvod ne smeju se otvarati ili uzorkovati u prostorima sa živim biološkim agensima. Svaka naknadna prerada inaktiviranih proizvoda mora se odvijati u čistim prostorima klase A-B ili u zatvorenoj opremi posebno namenjenoj za inaktivirane proizvode.
59. Posebna pažnja mora da se obrati na validaciju metoda sterilizacije, dezinfekcije, uklanjanje virusa i inaktivacije.
60. Punjenje treba da se sprovodi odmah nakon proizvodnje. Kontejneri za poluproizvod, pre punjenja treba da su zapečaćeni, odgovarajuće obeleženi i uskladišteni u tačno navedenim temperaturnim uslovima.
61. Mora da postoji sistem kojim se obezbeđuje ispravnost i zatvaranje kontejnera posle punjenja.
62. Postupak zatvaranja staklenih kontejnera (stavljanja poklopaca na bočice) u kojima se nalaze živi biološki agensi, mora da se izvede tako da onemogući kontaminaciju drugih proizvoda, drugih prostorija i prostora ili spoljašnje sredine.
63. Zbog različitih razloga može doći do vremenskog odlaganja između postupka punjenja kontejnera sa gotovim proizvodima i postupka pakovanja i obeležavanja. Zato je neophodno da se ustanovi odgovarajući operativni postupak za skladištenje kontejnera pre postupka obeležavanja, kako bi se sprečila greška i obezbedili zadovoljavajući uslovi skladištenja. Naročita pažnja mora da se posveti skladištenju proizvoda koji su osetljivi na toplotu i svetlost. Veoma je važno da se utvrdi adekvatna temperatura skladištenja za svaki proizvod.
64. U svim fazama proizvodnje, stvarni prinos proizvoda treba da bude usaglašen sa teorijskim prinosom. Svako značajnije odstupanje moralo bi da se istraži.
65. Procesna kontrola ima veoma važnu ulogu u obezbeđenju postojanosti kvaliteta bioloških lekova. Ona ispitivanja kvaliteta koja su vrlo bitna za kvalitet (npr. uklanjanje virusa), ali ih je nemoguće sprovesti na gotovom proizvodu, moraju da se izvedu u toku odgovarajućeg postupka proizvodnje.
66. Moraju se čuvati kontrolni uzorci međuproizvoda u dovoljnim količinama i pod odgovarajućim uslovima skladištenja, kako bi se omogućilo ponavljanje ispitivanja i potvrda kvaliteta serije.
67. Mora da postoji stalna provera podataka iz dokumentacije o seriji tokom proizvodnje, kao na primer, proveravanje fizičkih parametara tokom fermentacije.
68. Održavanje stalne kulture je uobičajena praksa i zato se mora obratiti posebna pažnja na zahteve metoda ispitivanja kvaliteta, adekvatne tom načinu proizvodnje.
PROIZVODNJA MEDICINSKIH GASOVA
Gasovi koji odgovaraju definiciji leka iz Direktive 2001/83/EC ili Direktive 2001/82/EC (u daljem tekstu: medicinski gasovi), podležu zahtevima ovih direktiva, uključujući i zahteve za proizvodnju. U tom smislu, ovaj aneks se odnosi na proizvodnju aktivnih supstanci gasova i medicinskih gasova.
Razlika između proizvodnje aktivne supstance i proizvodnje leka treba jasno da se definiše u dokumentaciji dozvole za stavljanje leka u promet. Po pravilu se koraci proizvodnje i prečišćavanja gasa smatraju proizvodnjom aktivnih supstanci. Gasovi ulaze u polje farmaceutike od prvog skladištenja gasa namenjenog za farmaceutsku upotrebu.
Proizvodnja aktivnih supstanci gasova treba da bude usaglašena sa osnovnim zahtevima smernice dobre proizvođačke prakse (Drugi deo), odgovarajućim delovima ovog aneksa, kao i sa drugim relevantnim aneksima Smernica dobre proizvođačke prakse.
Proizvodnja medicinskih gasova treba da bude usaglašena sa osnovnim zahtevima smernice dobre proizvođačke prakse (Prvi deo), odgovarajućim delovima ovog aneksa, kao i sa drugim relevantnim aneksima Smernica dobre proizvođačke prakse.
U izuzetnim slučajevima, kod kontinuiranih procesa kod kojih nema međufaznog skladištenja gasa između proizvodnje aktivne supstance i medicinskog gasa, celokupan proces (od polaznih materijala za proizvodnju aktivne supstance do gotovog proizvoda - medicinskog gasa) pripada oblasti proizvodnje lekova. Ovo treba da bude jasno navedeno u dokumentaciji dozvole za stavljanje leka u promet.
Ovaj aneks ne obuhvata proizvodnju i rukovanje medicinskim gasovima u bolnicama, osim ako se to ne smatra industrijskom pripremom ili proizvodnjom. Međutim, odgovarajući delovi ovog aneksa mogu biti osnov za takve aktivnosti.
Proizvodnja aktivne supstance za proizvodnju medicinskih gasova
Aktivne supstance za proizvodnju medicinskih gasova mogu da se dobiju hemijskom sintezom ili iz prirodnih izvora kroz nekoliko faza prečišćavanja ako je to potrebno (kao na primer u postrojenju za separaciju vazduha).
1. Procesi koji odgovaraju ovim načinima dobijanja aktivnih supstanci medicinskih gasova treba da budu usklađeni sa osnovnim zahtevima Smernice Dobre proizvođačke prakse (Drugi deo). Međutim:
(a) zahtevi u pogledu polaznih materijala, odnosno sirovina za aktivne supstance (Odeljak 7 Drugi deo Smernice) ne primenjuju se na proizvodnju aktivne supstance medicinskog gasa koja se dobija separacijom vazduha (međutim, proizvođač treba da osigura da je kvalitet polaznog vazduha pogodan za proces separacije i da nikakve promene u kvalitetu polaznog vazduha ne utiču na kvalitet aktivne supstance medicinskog gasa);
(b) zahtevi u pogledu kontinuiranog praćenja stabilnosti (Odeljak 11.5 Drugi deo smernice), koje se koristi za određivanje uslova čuvanja i roka upotrebe/datuma retestiranja (Odeljak 11.6 Drugi deo Smernice), ne primenjuju se kada su inicijalne studije stabilnosti zamenjene bibliografskim podacima (videti u smernici Note for Guidance CPMP/QWP/1719/00); i
(c) zahtevi u pogledu referentnih/rezervnih uzoraka (odeljak 11.7 Drugi deo smernice), ne primenjuju se na aktivne supstance medicinskih gasova, osim ako nije drugačije određeno.
2. Proizvodnja aktivnih supstanci medicinskih gasova kroz kontinuirani proces (npr. separacijom vazduha) treba da se kontinuirano prati u pogledu njihovog kvaliteta. Rezultati ovog monitoringa treba da se čuvaju tako da je omogućena procena trenda.
3. Osim navedenog:
(a) transport i isporuke aktivnih supstanci medicinskih gasova u bulk-u treba da budu usklađeni sa istim zahtevima kao za medicinske gasove (tačke 19. do 21. ovog aneksa);
(b) punjenje aktivnih supstanci medicinskih gasova u boce ili mobilne kriogene sudove treba da bude usklađeno sa istim zahtevima kao za medicinske gasove (tačke 22. do 37. ovog aneksa) i Odeljak 9. Drugi deo Smernice Dobre proizvođačke prakse.
Proizvodnja medicinskih gasova
Proizvodnja medicinskih gasova se uglavnom vrši u zatvorenim sistemima. Iz tog razloga je kontaminacija proizvoda minimalna. Međutim, do rizika od kontaminacije (ili unakrsne kontaminacije drugim gasovima), može da dođe naročito zbog ponavljanja upotrebe boca.
4. Zahtevi koji se odnose na boce treba da se primenjuju i na baterije boca (osim čuvanja i transporta pod krovom).
5. Svom osoblju koje učestvuje u proizvodnji i distribuciji medicinskih gasova treba da bude obezbeđena odgovarajuća obuka u oblasti dobre proizvođačke prakse za medicinske gasove. Zaposleni treba da budu svesni kritičnih mesta i potencijalnih opasnosti za pacijente od lekova u obliku medicinskog gasa. Programi obuke treba da obuhvate i vozače cisterni.
6. Zaposleni kod primaoca ugovora za poverene poslove koji mogu da utiču na kvalitet medicinskog gasa (kao što je na primer osoblje zaduženo za održavanje boca ili ventila), treba da budu odgovarajuće obučeni.
Prostorije
7. Boce i mobilni kriogeni kontejneri treba da se proveravaju, pripremaju, pune i čuvaju u prostorima odvojenim od nemedicinskih gasova i između tih prostora ne treba da bude razmene boca/mobilnih kriogenih kontejnera. Međutim, može se prihvatiti da se provera, priprema, punjenje i čuvanje drugih gasova vrši u istim prostorima, pod uslovom da njihov kvalitet odgovara specifikacijama za medicinske gasove, kao i da se procesi proizvodnje obavljaju u skladu sa zahtevima Smernica dobre proizvođačke prakse.
8. U prostorijama treba da bude dovoljno prostora za različite postupke koji se preduzimaju u proizvodnji, ispitivanju i skladištenju, kako bi se izbegao bilo kakav rizik od zamene. Prostorije treba da budu tako dizajnirane da obezbeđuju:
a) odvojene i obeležene prostore za različite gasove;
b) jasno obeležavanje i odvajanje boca i mobilnih kriogenih kontejnera u različitim fazama proizvodnje (npr. "čeka proveru", "čeka punjenje", "napunjeno", "karantin", "odobreno za promet", "odbijeno", "pripremljeno za isporuku").
Način na koji se postižu ovi različiti nivoi razdvojenosti zavisi od vrste, obima i složenosti postupaka. Prihvatljivi su obeležavanje podne zone, odeljci, rampe, pregrade i oznake ili drugi odgovarajući načini.
9. Prazne boce/kriogeni kontejneri za kućnu upotrebu nakon sortiranja i održavanja, kao i napunjene boce/kriogeni kontejneri za kućnu upotrebu treba da se čuvaju pokriveni, zaštićeni od nepovoljnih vremenskih uslova. Napunjene boce/mobilni kriogeni sudovi treba da se čuvaju na takav način koji obezbeđuje njihovu isporuku u čistom stanju, odnosno u stanju koje odgovara okruženju u kome će se koristiti.
10. Treba da se obezbede uslovi čuvanja u skladu sa zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet (npr. za mešavine gasova kod kojih dolazi do fazne separacije pri zamrzavanju).
Oprema
11. Oprema treba da bude dizajnirana tako da je omogućeno da se određeni gas puni u odgovarajući kontejner. Između cevi koje sprovode različite gasove ne treba da postoji nikakva međusobna veza. Ako su međusobne veze neophodne (oprema za punjenje mešavina gasova), kvalifikacija treba da obezbedi da ne postoji rizik od unakrsne kontaminacije između različitih gasova. Osim toga, razvodnici (manifold) treba da budu opremljeni specifičnim priključcima za punjenje. Ovi priključci treba da odgovaraju nacionalnim ili međunarodnim standardima. Upotreba priključaka koji odgovaraju različitim standardima na istom mestu punjenja treba da bude pod strogom kontrolom, kao i upotreba adaptera koji su u nekim slučajevima potrebni za povezivanje (bypass) specifičnih priključaka sistema za punjenje.
12. Rezervoari za skladištenje i cisterne za isporuku treba da budu namenski za svaku vrstu i propisan kvalitet toga gasa. Međutim, medicinski gasovi se mogu čuvati ili transportovati u istim kontejnerima, drugim kontejnerima koji su korišćeni za međufazno skladištenje ili cisternama, koji su korišćeni za isti nemedicinski gas, pod uslovom da je njegov kvalitet najmanje jednak kvalitetu medicinskog gasa i da se održavaju standardi dobre proizvođačke prakse. U takvim slučajevima treba da se sprovede i dokumentuje upravljanje rizikom kvaliteta.
13. Zajednički sistem razvodnika za snabdevanje za medicinski i nemedicinski gas je prihvatljiv samo ako postoji validirana metoda za sprečavanje povratnog toka iz cevovoda nemedicinskog gasa u cevovod medicinskog gasa.
14. Razvodnici za punjenje treba da budu namenski za svaki pojedinačan medicinski gas ili određenu mešavinu gasova. U izuzetnim slučajevima, punjenje gasova koji se koriste za druge medicinske svrhe na razvodniku za medicinske gasove može da bude prihvatljivo ako je opravdano i ako se izvodi pod kontrolom. U ovim slučajevima kvalitet nemedicinskog gasa treba da bude najmanje jednak zahtevanom kvalitetu medicinskog gasa i da se održavaju standardi dobre proizvođačke prakse. U takvim slučajevima punjenje treba da se sprovodi po kampanjskom principu.
15. Postupci popravke i održavanje opreme (uključujući čišćenje i ispiranje) ne smeju negativno da utiču na kvalitet medicinskog gasa. Naročito treba da postoje procedure koje propisuju mere koje treba da se preduzmu nakon postupaka popravki i održavanja uključujući narušavanje integriteta sistema. Posebno treba dokazati da je, nakon popravke i održavanja, oprema bez bilo kakve kontaminacije koja može negativno da utiče na kvalitet gotovog proizvoda pre nego što se gas odobri za upotrebu. O navedenom treba da se vode zapisi.
16. Treba da postoji procedura koja opisuje mere koje treba preduzeti kada se cisterna za isporuku vrati u punionicu medicinskog gasa (nakon transporta nemedicinskog gasa pod uslovima navedenim u tački 12. ili nakon postupka održavanja). Ove mere treba da uključe i analitička ispitivanja.
17. Podaci u zapisima za svaku seriju boca/mobilnih kriogenih sudova moraju da obezbede sledljivost svake napunjene boce kroz sve značajne aspekte odgovarajućih postupaka punjenja. Dokumentacija treba da sadrži sledeće podatke:
(a) naziv proizvoda;
(b) broj serije;
(c) datum i vreme punjenja;
(d) potpis ili paraf operatera koji su izvršili svaku značajnu aktivnost (npr. raščišćavanje linije, prijem, provere pre punjenja, punjenje itd);
(e) referencu, odnosno upućivanje na broj serije gasa u bulk-u koji se koristi za punjenje, kako je navedeno u tački 22, uključujući njegov status;
(f) podatke o korišćenoj opremi (npr. razvodnik za punjenje);
(g) broj boca/mobilnih kriogenih kontejnera pre punjenja, uključujući i pojedinačne reference za identifikaciju i vodene kapacitete;
(h) podatke o postupcima pripreme izvršenim pre punjenja (videti tačku 20);
(i) ključne parametre potrebne za obezbeđenje pravilnog punjenja pod standardnim uslovima;
(j) rezultate odgovarajućih provera kojima se utvrđuje da su boce/mobilni kriogeni kontejneri napunjeni;
(k) uzorak etikete sa brojem serije;
(l) specifikaciju gotovog proizvoda i rezultate ispitivanja kontrole kvaliteta (uključujući reference za kalibracioni status opreme za ispitivanje);
(m) broj odbačenih boca/mobilnih kriogenih kontejnera, sa pojedinačnim referencama za identifikaciju i razlozima njihovog odbacivanja;
(n) detalje o problemima ili neuobičajenim događajima i potpis odgovorne osobe za odobravanje odstupanja od uputstva za punjenje;
(o) odluku o puštanju u promet od strane QP, sa datumom i potpisom.
18. Treba da se vode zapisi o svakoj seriji gasa koja je namenjena za isporuku u bolničke rezervoare. Ovi zapisi treba, u zavisnosti od potreba, da sadrže sledeće (podaci koji se zapisuju mogu da variraju u zavisnosti od nacionalnih propisa):
(a) naziv proizvoda;
(b) broj serije;
(c) identifikaciona oznaka za rezervoar (cisternu) u kome je serija za koju je izdat sertifikat;
(d) datum i vreme punjenja;
(e) potpis ili paraf operatera koji je izvršio punjenje rezervoara (cisterne);
(f) referencu, odnosno upućivanje na oznaku cisterne (rezervoara), odnosno na izvorni gas, kako je primenljivo;
(g) relevantne podatke o punjenju;
(h) specifikaciju gotovog proizvoda i rezultate ispitivanja kontrole kvaliteta (uključujući reference za kalibracioni status opreme za ispitivanje);
(i) detalje o problemima ili neuobičajenim događajima i potpis odgovorne osobe za odobravanje odstupanja od uputstva za punjenje; i
(j) odluku o puštanju u promet od strane QP, sa datumom i potpisom.
Prenos i isporuka kriogenog i tečnog gasa
19. Prenos kriogenih ili tečnih gasova od primarnog skladišta, uključujući kontrole pre prenosa, treba da se obavljaju u skladu sa validiranim procedurama koje su uspostavljene kako bi se izbegla mogućnost kontaminacije. Linije za prenos gasova treba da budu opremljene nepovratnim ventilima ili drugim odgovarajućim sredstvom. Fleksibilni priključci, spojnice i konektori treba da se isperu odgovarajućim gasom pre upotrebe.
20. Cevi za prenos koje se koriste za punjenje rezervoara i cisterni treba da budu opremljene konekcijama specifičnim za proizvod. Korišćenje adaptera koji omogućavaju povezivanje rezervoara i cisterni, a koji nisu namenjeni za isti gas, treba da se kontroliše na odgovarajući način.
21. Isporuke gasa mogu se dodavati u rezervoare za skladištenje koji sadrže isti definisan kvalitet gasa, pod uslovom da se uzorak isporučenog gasa ispita kako bi se osiguralo da je kvalitet isporučenog gasa prihvatljiv. Ovaj uzorak se može uzeti iz isporučenog gasa pre dodavanja isporuke; ili iz rezervoara za prijem nakon dodavanja.
Napomena: specifične zahteve za punjenje rezervoara koji zadržavaju kupci u svojim prostorijama videti u tački 42.
Punjenje i obeležavanje boca i mobilnih kriogenih kontejnera
22. Pre punjenja boca i mobilnih kriogenih kontejnera, treba da bude određena serija (serije) gasa (gasova), kontrolisana u skladu sa specifikacijama i odobrena za punjenje.
23. U slučaju kontinuiranog procesa (naveden u odeljku "Princip") treba da postoje odgovarajuće procesne kontrole kako bi se osiguralo da je gas u skladu sa specifikacijama.
24. Boce, mobilni kriogeni kontejneri i ventili treba da budu u skladu sa odgovarajućim tehničkim specifikacijama i svim relevantnim zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet. Oni treba da se koriste samo za pojedinačan medicinski gas ili datu mešavinu medicinskih gasova. Svaka boca treba da bude obeležena i kodirana bojom u skladu sa odgovarajućim standardom. Kako bi se obezbedila odgovarajuća zaštita od kontaminacije, boce treba da imaju sigurnosne ventile sa nepovratnim mehanizmom za održavanje minimalnog pritiska.
25. Boce, mobilni kriogeni kontejneri i ventili treba da se provere pre prve upotrebe u proizvodnji i treba da se održavaju na odgovarajući način. Kada se upotrebljavaju medicinska sredstva sa CE znakom, održavanje treba da se vrši u skladu sa uputstvom proizvođača.
26. Postupci provere i održavanja ne smeju negativno da utiču na kvalitet i bezbednost medicinskog gasa. Voda koja se koristi za ispitivanje hidrostatičkog pritiska na bocama treba da bude najmanje kvaliteta vode za piće.
27. Kao deo postupka provere i održavanja boce treba da se podvrgnu unutrašnjoj vizuelnoj proveri pre ugradnje ventila, kako bi se osiguralo da nisu kontaminirane vodom ili drugim kontaminantima. Ova provera treba da se izvrši:
- kada su potpuno nove i prvi put se stavljaju u upotrebu za medicinske gasove;
- u vezi sa bilo kojim testiranjem na hidrostatički pritisak ili ekvivalentnom metodom, kada su ventili uklonjeni;
- uvek kada se ventili menjaju.
Nakon ugrađivanja ventil treba da se drži na poziciji "zatvoreno" kako bi se sprečio ulazak bilo kakvih kontaminanata u boce. Ako postoji sumnja u unutrašnje stanje boca, ventil treba da se ukloni i boca interno proveri kako bi se osiguralo da nije kontaminirana.
28. Za postupke održavanja i popravke boca, mobilnih kriogenih kontejnera i ventila odgovoran je proizvođač medicinskog gasa. Ako se ovi poslovi poveravaju, primaoci ugovora treba da budu odobreni i sa njima treba da budu zaključeni tehnički ugovori. Treba da se vrši provera (audit) primaoca ugovora kako bi se obezbedilo da se održavaju odgovarajući standardi.
29. Treba da postoji sistem koji obezbeđuje praćenje boca, mobilnih kriogenih kontejnera i ventila.
30. Provere pre punjenja treba da obuhvate:
(a) u slučaju boca, provera, koja se vrši u skladu sa definisanom procedurom, kojom se potvrđuje pozitivan rezidualni pritisak u svakoj boci;
- kod boca sa ugrađenim ventilom za zadržavanje minimalnog pritiska, kada signal ne ukazuje da je pozitivan rezidualan pritisak, treba proveriti funkcionisanje ventila i ako se pokaže da on ne funkcioniše ispravno, boca treba da se pošalje na popravku,
- kod boca bez ugrađenog ventila za zadržavanje minimalnog pritiska, kada nema pozitivnog rezidualnog pritiska, boce treba ostaviti sa strane radi dodatnih mera kako bi se utvrdilo da li su kontaminirane vodom ili drugim kontaminantima; dodatne mere mogu da obuhvate unutrašnju vizuelnu proveru posle koje se vrši čišćenje validiranom metodom;
(b) proveru da li su sve etikete od prethodnih serija uklonjene;
(c) proveru da li su sve oštećene etikete uklonjene i zamenjene;
(d) vizuelnu, spoljnu proveru svake boce, mobilnog kriogenog suda i ventila na mehanička oštećenja, oštećenja od električnog luka, metalne opiljke i druga oštećenja i kontaminacije uljem ili masnoćom; ako je potrebno treba izvršiti čišćenje;
(e) proveru ventilnog spoja svake boce ili kriogenog suda radi potvrđivanja da se radi o odgovarajućem tipu za namenjeni medicinski gas;
(f) proveru datuma sledećeg ispitivanja ventila (u slučaju ventila koje treba periodično ispitivati);
(g) proveru da li je za boce i mobilne kriogene sudove urađeno bilo koje ispitivanje zahtevano nacionalnim ili međunarodnim standardima (npr. hidrostatičkim pritiskom ili slično ispitivanje), kao i da su rezultati još uvek validni;
(h) proveru da je svaka boca obojena kodirana bojom koja je navedena u dozvoli za stavljanje u promet (bojenje kodiranom bojom u skladu sa odgovarajućim nacionalnim/međunarodnim standardom).
31. Za punjenje medicinskih gasova treba da bude definisana serija.
32. Boce koje su vraćene na ponovno punjenje treba da se pripreme veoma pažljivo kako bi se rizik od kontaminacije minimizirao, u skladu sa procedurama definisanim u dozvoli za stavljanje leka u promet. Ove procedure koje treba da obuhvate pražnjenje i/ili ispiranje treba da budu validirane.
Napomena: Za komprimovane gasove maksimalni teoretski nivo nečistoće iznosi 500 ppm v/v za pritisak punjenja od 200 bara na 15 °C (i ekvivalentne vrednosti za druge vrednosti pritiska punjenja).
33. Mobilni kriogeni sudovi koji su vraćeni na ponovno punjenje treba da se pripreme veoma pažljivo kako bi se rizik od kontaminacije minimizirao, u skladu sa procedurama definisanim u dozvoli za stavljanje leka u promet. Naročito treba kontejneri za transport bez rezidualnog pritiska da se pripreme validiranim metodama.
34. Potrebno je sprovesti odgovarajuće provere kako bi se potvrdilo da su boce/mobilni kriogeni kontejneri ispravno napunjeni.
35. Svaka napunjena boca pre stavljanja zaštitne folije treba da se ispita na curenje koristeći odgovarajuću metodu (videti tačku 36). Ova metoda ispitivanja ne sme da dovede do kontaminacije izlaznog ventila, i ako je to primenljivo, ispitivanje treba da se izvrši nakon svakog uzorkovanja za potrebe kontrole kvaliteta.
36. Nakon punjenja ventili na bocama treba da se zaštite od kontaminacije. Boce i mobilni kriogeni sudovi treba da budu plombirani zaštitnim žigovima koji su uočljivi.
37. Svaka boca i mobilni kriogeni sud treba da budu obeleženi. Broj serije i rok upotrebe mogu da budu navedeni na posebnoj etiketi.
38. U slučaju medicinskih gasova proizvedenih mešanjem dva ili više različitih gasova (u liniji pre punjenja ili direktno u bocama); proces mešanja treba da bude validiran kako bi se osiguralo da su gasovi ispravno izmešani u svakoj boci i da je mešavina homogena.
39. Svaka serija medicinskog gasa (boce, mobilni kriogeni kontejneri, bolnički rezervoari) treba da bude ispitana u skladu sa specifikacijom iz dozvole za stavljanje leka u promet i da poseduje odgovarajući sertifikat.
40. Ukoliko u dozvoli za stavljanje leka u promet nisu postavljeni drugačiji zahtevi, u slučaju boca plan uzorkovanja i kontrola kvaliteta koja treba da se izvrši, treba da budu u skladu sa sledećim zahtevima:
(a) U slučaju medicinskog gasa koji se puni putem višecilindričnog razvodnika, treba da se ispita identifikacija gasa iz najmanje jedne boce svakog punjenja razvodnika, kao i sadržaj gasa pri svakom menjanju boca na razvodniku;
(b) U slučaju medicinskog gasa koji se puni u bocu jedan po jedan, treba da se ispita identifikacija i sadržaj gasa iz najmanje jedne boce svakog neprekidnog ciklusa punjenja. Primer neprekidnog ciklusa punjenja je jedna proizvodna smena sa istim osobljem, opremom i jednom serijom gasa koji se puni;
(c) U slučaju medicinskog gasa koji se proizvodi mešanjem dva ili više gasova u boci iz istog razvodnika, treba da se ispita identifikacija i sadržaj svakog komponentnog gasa iz najmanje jedne boce iz svakog ciklusa punjenja iz cevovoda. Za pomoćne supstance, ako ih ima, ispitivanje identifikacije treba da se izvrši iz jedne boce po ciklusu punjenja razvodnika (ili po neprekidnom ciklusu punjenja u slučaju kada se boce pune jedna po jedna). U slučaju kada je automatizovani sistem punjenja validiran, može da se ispita manji broj boca;
(d) Kada su gasovi na liniji mešani pre punjenja, za ispitivanje treba da se primeni isti princip kao u slučaju pojedinačnih gasova, vrši se kontinuirana kontrola kvaliteta mešavine koja se puni.
U slučaju gasova koji se mešaju pre punjenja primenjuje se isti princip kao kod medicinskih gasova koji se proizvode mešanjem gasova u bocama kada nema kontinuiranog ispitivanja mešavine koja se puni.
Treba da se vrši ispitivanje sadržaja vode, osim ako drugačije nije opravdano.
Mogu da budu opravdane drugačije procedure uzorkovanja i ispitivanja kojima se postiže bar ekvivalentan nivo obezbeđenja kvaliteta.
41. Ukoliko u dozvoli za stavljanje leka u promet nisu postavljeni drugačiji zahtevi, završna kontrola kvaliteta sadržaja mobilnih kriogenih sudova podrazumeva ispitivanje identifikacije i sadržaja svakog suda. Kontrola kvaliteta po serijama može da se vrši samo ako je dokazano da su održavane kritične karakteristike gasa preostalog u svakom sudu pre punjenja.
42. Kriogeni sudovi, zadržani od strane korisnika (bolnički rezervoari ili kriogeni kontejneri za kućnu upotrebu), u koje se ponovo pune medicinski gasovi na licu mesta iz namenskih cisterni, ne moraju se nakon punjenja uzorkovati, pod uslovom da se uz isporuku dostavlja sertifikat analize uzorka uzetog iz te cisterne. Međutim, treba da se dokaže da se sadržaj sudova održava u skladu sa specifikacijom tokom uzastopnih ponovljenih punjenja.
43. Osim ako nije drugačije navedeno, čuvanje referentnih i rezervnih uzoraka nije potrebno.
44. Zahtevi u pogledu kontinuiranog praćenja stabilnosti ne primenjuju se kada su inicijalne studije stabilnosti zamenjene bibliografskim podacima (videti u smernici Note for Guidance CPMP/QWP/1719/00).
Transport napunjenih boca i kriogenih kontejnera za kućnu upotrebu
45. Napunjene boce i kriogeni kontejneri za kućnu upotrebu treba da budu zaštićeni tokom transporta, tako da se isporučuju u čistom stanju, odnosno u stanju koje odgovara okruženju u kome će se koristiti.
Aktivna supstanca gas
Bilo koji gas koji služi kao aktivna supstanca medicinskog gasa.
Baterija boca
Više boca koje su zajedno pričvršćene ramom i povezane razvodnikom, a koja se transportuje i koristi kao jedna jedinica.
Boca
Kontejner koji je po pravilu cilindričnog oblika, pogodan za komprimovani, tečni ili rastvoren gas, opremljen uređajem za regulisanje spontanog ispuštanja gasa pri atmosferskom pritisku i sobnoj temperaturi.
Ventil
Uređaj za otvaranje ili zatvaranje kontejnera.
Ventil za održavanje minimalnog pritiska
Ventil na boci, koji održava pozitivan pritisak iznad atmosferskog pritiska u boci sa gasom posle upotrebe, kako bi se sprečila kontaminacija unutrašnjosti boce.
Gas
Supstanca koja je u gasovitom stanju pri pritisku od 1,013 bara i temperaturi od +15 °C ili koja ima pritisak pare koji prelazi 3 bara na temperaturi od +50 °C.
Delimično tečni gas
Gas koji, napunjen pod pritiskom, je delimično u tečnom stanju (ili čvrstom) na temperaturi iznad -50 °C.
Ispiranje
Uklanjanje rezidualnog/zaostalog gasa iz boce/sistema, prvo povećanjem pritiska a zatim ispuštanjem gasa koji se koristi za ispiranje do pritiska od 1,013 bara.
Ispuštanje
Uklanjanje rezidualnog/zaostalog gasa iz boce/sistema do pritiska od 1,013 bara otvaranjem boce/sistema u atmosferu.
Komprimovani gas
Gas punjen pod pritiskom i koji je u gasovitom stanju na temperaturi iznad -50 °C.
Kontejner
Kontejner je kriogeni sud (rezervoar, cisterna ili druga vrsta mobilnog kriogenog suda), boca, baterija boca ili bilo koje drugo pakovanje koje je u direktnom kontaktu sa gasom.
Kriogeni gas
Gas koji prelazi u tečno stanje na pritisku od 1,013 bara i temperaturi ispod -150 °C.
Kriogeni sud za kućnu upotrebu
Mobilni kriogeni sud za čuvanje tečnog kiseonika i davanje kiseonika u gasovitom stanju u kući pacijenta.
Maksimalna teorijska rezidualna nečistoća
Gasovita nečistoća koja potiče od mogućeg povratnog gasa koji se zadržao posle pripreme boca za punjenje. Izračunavanje maksimalne teorijske nečistoće je značajno samo za komprimovane gasove i pod pretpostavkom da se ovi gasovi ponašaju kao idealni gasovi.
Medicinski gas
Bilo koji gas ili mešavina gasova klasifikovan kao lek (u skladu sa definicijom leka iz Direktive 2001/83/EC ili Direktive 2001/82/EC).
Mobilni kriogeni sud/kontejner
Mobilan termički izolovan sud/kontejner konstruisan za održavanje sadržaja u tečnom stanju. Izraz se u ovom aneksu ne odnosi na cisterne.
Nepovratni ventil
Ventil koji dozvoljava protok samo u jednom pravcu
Pražnjenje
Uklanjanje rezidualnog gasa iz kontejnera/sistema do pritiska manjeg od 1,013 bara, upotrebom vakuumskog sistema.
Razvodnik (manifold)
Oprema ili aparat projektovan tako da omogućava istovremeno pražnjenje ili punjenje jednog ili više kontejnera gasa.
Rezervoar
Fiksiran termički izolovan sud/kontejner konstruisan za skladištenje delimično tečnog ili kriogenog gasa. Naziva se i "stacionarni kriogeni sud".
Separacija vazduha
Separacija atmosferskog vazduha na sastavne gasove frakcionom destilacijom na kriogenim temperaturama.
Test hidrostatičkim pritiskom
Test koji se sprovodi na osnovu nacionalnih ili međunarodnih standarda kako bi se potvrdilo da boca ili rezervoar mogu izdržati visoke pritiske.
Cisterna
Kontejner fiksiran na transportno sredstvo za prenos delimično tečnog ili kriogenog gasa.
PROIZVODNJA BILJNIH LEKOVA
Zbog njihovog često složenog i promenljivog sastava, kontrola prolaznih materijala, njihovo skladištenje i proces proizvodnje zauzimaju posebno značajno mesto u proizvodnji lekova biljnog porekla.
Polazni materijal u proizvodnji biljnih lekova22 može da bude biljna droga23 ili biljni preparat22 nastao obradom biljne droge. Biljna droga treba da bude odgovarajućeg kvaliteta i prateće podatke o kvalitetu je potrebno dostaviti proizvođaču biljnog preparata/biljnog leka. Obezbeđivanje konzistentnog kvaliteta biljne droge može da zahteva detaljnije informacije o njenoj poljoprivrednoj proizvodnji. Izbor semena, uslovi gajenja i berbe predstavljaju važne aspekte kvaliteta biljne droge i mogu da utiču na konzistentnost gotovog proizvoda. Preporuke za odgovarajući sistem obezbeđenja kvaliteta za dobru poljoprivrednu i praksu sakupljanja su date u smernici HPMC "Smernice dobre poljoprivredne i prakse u sakupljanju polaznog materijala biljnog porekla".
Ovaj aneks se primenjuje i na sve polazne materijale biljnog porekla: biljke, biljne droge i biljne preparate.
Tabela koja ilustruje primenu Dobrih praksi u proizvodnji biljnih lekova24
aktivnost |
Dobra |
II deo GMP |
I deo GMP |
gajenje, sakupljanje i berba biljaka, algi, gljivica i lišajeva i sakupljanje eksudata |
|
|
|
sečenje i sušenje biljaka, algi, gljivica, lišajeva i eksudata ** |
|
|
|
izdvajanje iz biljaka i destilacija*** |
|
|
|
mlevenje, obrada eksudata, ekstrakcija iz biljaka, frakcionisanje, prečišćavanje, koncentrovanje ili fermentacija biljnih droga |
|
|
|
dalja obrada u farmaceutski oblik, uključujući postupak pakovanja leka |
|
|
|
________
22 Osim ako nije drugačije navedeno, u ovom aneksu termin "biljni lek/preparat" obuhvata i "tradicionalni biljni lek/preparat"
23 Termini biljna droga i biljni preparat, kao što je definisano u Direktivi 2004/24/EC, ekvivalentni su terminima biljni lek i biljni preparat iz Evropske farmakopeje.
24 Ovo je detaljna tabela koja se odnosi na biljne preparate iz Drugog dela smernice dobre proizvođačke prakse
25 Kao što je objavila EMA (Evropska agencija za lekove)
* GMP klasifikacija biljnog materijala zavisi od upotrebe koju je odredio nosilac dozvole za stavljanje leka u promet. Materijal može da se klasifikuje kao aktivna supstanca, međuproizvod ili gotov proizvod. Odgovornost je proizvođača leka da se obezbedi primena odgovarajuće GMP klasifikacije.
** proizvođači treba da obezbede da se ovi koraci izvršavaju u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet/registracijom, Za početne korake koji se odvijaju na mestu berbe, kako je navedeno u dozvoli za stavljanje leka u promet/registraciji, primenjuju se standardi dobre poljoprivredne i prakse sakupljanja biljnih materijala biljnog porekla (GACP), dobra proizvođačka praksa se primenjuje za dalje korke rezanja i sušenja.
*** U pogledu izdvajanja iz biljaka i destilacije, ako je za ove aktivnosti neophodno da bude sastavni deo berbe da bi se održao kvalitet proizvoda u okviru odobrene specifikacije, prihvatljivo je da se one obavljaju na mestu berbe pod uslovom da je gajenje u skladu sa standardima dobre poljoprivredne i prakse sakupljanja materijala biljnog porekla (GACP). Ove okolnosti treba posmatrati kao izuzetke koji su opravdani u dokumentaciji dozvole za stavljanje leka u promet/registraciji. Za aktivnosti koje se obavljaju na mestu berbe treba da se obezbedi odgovarajuća dokumentacija, kontrola i validacija u skladu sa principima dobre proizvođačke prakse. Nadležni organi mogu izvršiti inspekcije ovih aktivnosti u cilju utvrđivanja usaglašenosti sa Dobrom proizvođačkom praksom.
Skladišni prostori
1. Biljne droge treba da se skladište u odvojenim prostorima. Skladišni prostor treba da bude tako opremljen da pruža zaštitu od ulaska insekata i drugih životinja, naročito glodara. Treba da se preduzmu efektivne mere, kako bi se sprečilo razmnožavanje spomenutih životinja ili mikroorganizama unetih u skladište sa biljnim drogama i biljnim sirovinama i da bi se onemogućila fermentacija ili razvoj plesni, kao i unakrsna kontaminacija. Treba koristiti različite zatvorene prostore za karntin primljenih biljnih droga i za odobrene biljne droge.
2. Skladišni prostor treba da bude dobro provetren, a kontejneri treba da budu raspoređeni tako da vazduh nesmetano cirkuliše.
3. Posebna pažnja treba da se obrati na čistoću i dobro održavanje prostora za skladištenje, naročito tamo gde se stvara prašina.
4. Skladištenje biljnih droga i biljnih preparata može zahtevati specifične uslove u pogledu vlage, temperature ili zaštite od svetla. Propisani uslovi treba da se obezbede, održavaju i kontrolišu.
Proizvodni prostor
5. Kad se stvara prašina tokom uzorkovanja, merenja, mešanja ili sl. u toku prerade biljnih droga i postupka proizvodnje biljnog leka, da bi se olakšalo čišćenje i izbegla unakrsna kontaminacija, treba da se preduzmu posebne mere, kao što su uklanjanje prašine, korišćenje namenskih prostorija itd.
6. Oprema, materijal za filtriranje i dr. koji se koriste u procesima proizvodnje moraju da budu kompatibilni sa rastvaračima za ekstrakciju, kako bi se sprečilo bilo kakvo otpuštanje ili neželjena apsorpcija supstanci koje mogu da utiču na proizvod.
Specifikacije za polazne materijale
7. Proizvođači biljnih lekova moraju da obezbede upotrebu samo onih biljnih polaznih materijala koji su proizvedeni u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom i dozvolom za stavljanje leka u promet. Treba da bude dostupna sveobuhvatna dokumentacija o proverama (audit) proizvođača biljnih polaznih materijala koje je izvršio proizvođač leka ili su u njegovo ime izvršene. Sledljivost provera aktivnih supstanci su ključni za kvalitet polaznih materijala. Proizvođač treba da obezbedi da su dobavljači biljnih droga/preparata usaglašeni sa Dobrom poljoprivrednom i praksom sakupljanja materijala biljnog porekla (GACP).
8. Da bi se ispunili zahtevi za specifikacije koji su opisani u Osnovnim zahtevima Smernice Dobre proizvođačke prakse (Poglavlje 4), dokumentacija za biljne droge/preparate treba da obuhvati:
- binominalni naučni naziv biljke (botanički naziv) rod, vrsta, podvrsta/sorta, sa imenom izvora klasifikacije - Linnaeus i sl.); po potrebi treba obezbediti i druge značajne podatke kao što su sorta i hemotip;
- pojedinosti o poreklu biljke (zemlja ili region u kom je biljka prikupljena, a kad je moguće, treba navesti način gajenja, vreme berbe, postupke prikupljanja, eventualno upotrebljene pesticide pri gajenju, moguću radioaktivnu kontaminaciju i sl.);
- podatak da li se koristi cela biljka ili samo jedan njen deo;
- kad se nabavlja propisno osušena droga, opis metode sušenja;
- opis biljne droge i odgovarajuća makroskopska i mikroskopska ispitivanja;
- odgovarajuće metode identifikacije koje uključuju, kada je moguće, ispitivanje i identifikaciju poznatih aktivnih supstanci ili karakterističnih sastojaka. Specifični originalni testovi su potrebni kada je biljna droga podložna zloupotrebi/falsifikovanju. Referentan originalan uzorak treba da bude sačuvan i dostupan za potrebe identifikacije;
- sadržaj vlage za biljne droge u skladu sa Evropskom farmakopejom;
- postupak određivanja sadržaja aktivne supstance koja je nosilac terapijskog dejstva ili karakterističnog sastojka; metode pogodne za određivanje moguće kontaminacije pesticidima i granice prihvatljivosti, u skladu sa metodama Evropske farmakopeje, ili ako nema farmakopejskih, drugim odgovarajućim validiranim metodama, osim ako drugačije nije opravdano;
- metode ispitivanja moguće kontaminacije gljivicama, odnosno mikroorganizmima (ispitivanja mikrobiološke čistoće), uključujući aflatoksine, druge mikotoksine, prisutne parazite, kao i dozvoljene limite;
- metode ispitivanja na prisustvo teških metala i druge potencijalne kontaminante ili falsifikate droga;
- metode ispitivanja na prisustvo stranih materija;
- bilo koji drugi dodatni test u skladu sa opštim monografijama o biljnim drogama ili specifičnim monografijama biljnih droga Evropske farmakopeje, ako je odgovarajuće.
Svaki postupak upotrebljen za smanjenje gljivične, odnosno mikrobiološke kontaminacije ili nekih drugih zaraza, treba da bude dokumentovan. Dokumentacija treba da sadrži sve pojedinosti o postupku, metodama ispitivanja i limitima za rezidue.
Uputstva za proizvodnju
9. Uputstvo za proizvodnju treba da sadrži opis različitih proizvodnih postupaka koji se sprovode na biljnoj drogi, kao što su čišćenje, sušenje, usitnjavanje ili prosejavanje, podatke o vremenu trajanja i temperaturi sušenja, kao i o metodama za određivanje veličine delova biljke ili čestica.
10. Naročito treba da postoje pisana uputstva i zapisi koji potvrđuju da je svaki kontejner biljne droge pažljivo proveren u cilju otkrivanja bilo kakve zloupotrebe/zamene ili prisustva stranih materija kao što su čestice metala, stakla, delovi životinja ili njihovih izlučevina, kamena, peska itd, ili znakova truljenja ili raspadanja.
11. Uputstvima za proizvodnju treba da se opišu bezbedonosna prosejavanja ili druge metode uklanjanja stranih materijala i odgovarajuće procedure čišćenja/selekcije biljnog materijala pre skladištenja odobrene biljne droge ili pre početka proizvodnje.
12. U proizvodnji biljnih preparata uputstva treba da sadrže i detalje o ekscipijensima i rastvaraču, o trajanju i temperaturi ekstrakcije, kao i podatke i metode eventualno primenjenog postupka uparavanja i koncentrovanja.
Uzorkovanje
13. Zbog velike heterogenosti lekovitih biljaka/biljnih supstanci njihovo uzorkovanje treba vrlo pažljivo da izvodi samo stručno osoblje. Svaku seriju treba da prati dokumentacija.
14. Neophodan je referentni uzorak biljne droge, posebno u slučajevima kada biljna droga nije opisana u Evropskoj farmakopeji ili drugoj farmakopeji zemlje članice. Ako se koriste praškovi, potrebni su uzorci nemlevene biljne droge.
15. Osoblje koje sprovodi ispitivanja i kontrolu kvaliteta treba da poseduje stručna znanja i iskustvo u oblasti biljnih droga, biljnih preparata i/ili biljnih lekova, kako bi bilo u stanju da sprovodi identifikaciju, prepozna falsifikate, kao i da utvrdi prisustvo gljivica i drugih štetočina, ili neujednačenost u samoj isporuci biljaka, i sl.
16. Identifikacija i kvalitet biljnih droga, preparata i biljnih lekova treba da se odredi prema odgovarajućem važećem Evropskom uputstvu o kvalitetu i specifikacijama biljnih lekova i tradicionalnih biljnih lekova i kada je odgovarajuće, prema specifičnim monografijama Evropske farmakopeje.
UZORKOVANJE POLAZNIH SUPSTANCI I MATERIJALA ZA PAKOVANJE
Uzorkovanje predstavlja veoma važnu operaciju, tokom koje se uzima samo jedan mali deo čitave serije. Validni zaključci o seriji ne mogu biti zasnovani na ispitivanjima koja su sprovedena na nereprezentativnim uzorcima. Zato je ispravno uzorkovanje značajan deo sistema obezbeđenja kvaliteta.
Napomena:
O uzorkovanju je napisano u osnovnim zahtevima smernice dobre proizvođačke prakse, Poglavlje 6, tačke 6.11 do 6.14. Ovaj aneks predstavlja dodatno uputstvo o uzorkovanju polaznih supstanci i materijala za pakovanje.
1. Osoblje koje vrši uzorkovanje treba da prođe redovnu početnu i kontinuiranu obuku iz oblasti relevantnih za ispravno uzorkovanje. Obuka uključuje:
- planove uzorkovanja;
- pisane procedure uzorkovanja;
- metode i opremu za uzorkovanje;
- rizike od unakrsne kontaminacije;
- mere predostrožnosti koje moraju da se preduzmu u odnosu na nestabilne, i/ili sterilne supstance;
- značaj vizuelnog pregleda materijala, kontejnera i etiketa;
- značaj beleženja svih neočekivanih ili neuobičajenih događaja.
2. Identitet cele serije polazne supstance može se utvrditi uzorkovanjem pojedinačnih uzoraka iz svih kontejnera i ako se na svakom uzorku sprovede ispitivanje identifikacije, prema metodi predviđenoj specifikacijom. U slučaju da je ustanovljen validirani postupak uzorkovanja, koji obezbeđuje da ni jedan kontejner u kome se čuvaju polazne supstance ne može biti pogrešno označen, dozvoljeno je da se uzorkuje samo deo od svih kontejnera.
3. Validacija obuhvata sledeće aspekte:
- vrstu i status proizvođača i dobavljača, kao i njihovo poznavanje zahteva dobre proizvođačke prakse za proizvodnju lekova;
- sistem obezbeđenja kvaliteta proizvođača polaznih supstanci;
- uslove u kojima se proizvode polazne supstance i u kojima se ispituje njihov kvalitet;
- prirodu polaznih supstanci i lekova za čiju proizvodnju će se te supstance upotrebiti.
Kad je sistem takav da na zadovoljavajući način obuhvata gore navedene aspekte, može se prihvatiti validirani postupak kojim se dozvoljava izuzimanje uzorkovanja u cilju identifikacije iz svakog od dostavljenih kontejnera polaznih supstanci i to u sledećim slučajevima:
- kad se polazne supstance dostavljaju od proizvođača ili sa mesta proizvodnje na kome se proizvodi samo jedan proizvod;
- kad se polazne supstance dostavljaju direktno od proizvođača u originalnom zapečaćenom kontejneru, u slučajevima kada postoji istorija pouzdanosti proizvođača i ako se vrši redovna provera sistema obezbeđenja kvaliteta od strane naručioca supstanci (proizvođača leka) ili zvanične ovlašćene institucije.
Nije verovatno da postupak može biti zadovoljavajuće validiran ako:
- polazne supstance isporučuju dobavljači - posrednici (brokeri i sl.); kad mesto gde se proizvode polazne supstance nije poznato ili nije izvršena provera mesta proizvodnje;
- su polazne supstance namenjene za izradu parenteralnih proizvoda.
4. Kvalitet serije polaznih supstanci može se proceniti uzimanjem i ispitivanjem kvaliteta reprezentativnog uzorka. Uzorci koji se uzimaju za identifikaciju mogu se koristiti i u ovu svrhu. Broj uzoraka uzetih za pripremu reprezentativnog uzorka mora da bude statistički određen i definisan u planu uzorkovanja. Mora da se odredi i broj pojedinačnih uzoraka koji se mešaju da bi se formirao sjedinjeni reprezentativni uzorak, pri čemu mora da se vodi računa o prirodi supstanci, poznavanju dobavljača i homogenosti sjedinjenog uzorka.
5. Plan uzorkovanja pakovnog materijala mora da obuhvati najmanje sledeće elemente: isporučenu količinu, zahtevani kvalitet, prirodu materijala (unutrašnje pakovanje, odnosno spoljno - štampano pakovanje), postupke proizvodnje odgovarajućeg materijala za pakovanje i raspoložive podatke o sistemu obezbeđenja kvaliteta proizvođača pakovnog materijala na osnovu izvršenih zvaničnih provera.
Broj uzetih uzoraka mora da bude određen statistički i definisan u planu uzorkovanja.
PROIZVODNJA TEČNIH FARMACEUTSKIH OBLIKA, KREMA I MASTI
Tokom proizvodnje, tečni farmaceutski oblici, kreme i masti mogu biti podložni mikrobiološkoj i drugim vrstama kontaminacije. Zbog toga moraju da se primene posebne mere predostrožnosti kako bi se sprečila pojava kontaminacije.
1. Preporučuje se upotreba zatvorenih sistema za proizvodnju i prenos kako bi se proizvodi zaštitili od kontaminacije. Proizvodni prostori u kojima su proizvodi ili otvoreni čisti kontejneri izloženi uticaju okoline, treba da se efektivno snabdevaju filtriranim vazduhom.
2. Rezervoari, kontejneri, cevovodi i pumpe treba da budu dizajnirani i instalirati tako da je moguć lako čišćenje i sanitizacija. Od posebnog značaja je da je oprema tako dizajnirana, da ima što manje nepristupačnih, "slepih" mesta i delova na kojima mogu da se nagomilavaju ostaci proizvoda, koji mogu da podstiču razmnožavanje mikroorganizama.
3. Kad god je moguće treba da se izbegava upotreba staklenih aparatura. Nerđajući čelik visokog kvaliteta predstavlja materijal izbora za delove opreme koji dolaze u dodir sa proizvodom.
4. Treba da se utvrde standardi hemijskog i mikrobiološkog kvaliteta vode koja se koristi u proizvodnji i da se redovno kontroliše njen kvalitet. Posebna briga mora da se vodi o održavanju sistema za vodu, kako bi se izbegla opasnost od razmnožavanja mikroorganizama. Posle svake hemijske sanitizacije sistema za vodu, mora da se sprovede validiran postupak ispiranja radi efektivnog uklanjanja sredstava za čišćenje i sanitaciju.
5. Kvalitet materijala u bulk-u mora da se proveri pre nego što se izvrši prenos u rezervoare za skladištenje poluproizvoda.
6. Prilikom prenosa materijala propuštanjem kroz cevi, mora da se obezbedi njihovo isporučivanje na tačno odredište.
7. Materijali koji ispuštaju vlakna ili druge kontaminante (kartoni, drvene palete i sl.) ne smeju da se unose u prostore u kojima su proizvodi ili čisti kontejneri nezaštićeni.
8. Tokom punjenja treba da se vodi računa da se održava homogenost mikstura i suspenzija. Postupak mešanja i punjenja mora da se validira. Posebno se mora voditi računa o održavanju homogenosti na početku procesa punjenja, posle prekida punjenja i na kraju procesa punjenja.
9. Kad se gotov proizvod ne pakuje odmah u odgovarajuće pakovanje, moraju da se odrede maksimalan rok i uslovi čuvanja.
PROIZVODNJA PREPARATA ZA INHALACIJU U OBLIKU AEROSOLA POD PRITISKOM SA DOZIMETROM
Proizvodnja preparata za inhalaciju u obliku aerosola pod pritiskom i sa dozimetrom zahteva posebnu pažnju upravo zbog prirode oblika ovog proizvoda. Proizvodnja mora da se obavlja pod uslovima koji minimiziraju kontaminaciju česticama i mikroorganizmima. Od posebne važnosti je da se obezbedi odgovarajući kvalitet komponenti ventila i homogenost materijala u slučaju suspenzija.
1. Trenutno postoje dve uobičajene metode za proizvodnju i punjenje:
a) Sistem punjenja u dva koraka (punjenje pod pritiskom). Aktivna supstanca se dodaje u punilac sa visokom tačkom ključanja, doza se puni u bocu, postavlja se ventil, a punilac sa nižom tačkom ključanja se ubrizgava kroz cev ventila kako bi se napravio finalni gotov proizvod. Suspenzija aktivne supstance u puniocu se održava na hladnom, kako bi se smanjio gubitak isparavanjem;
b) Postupak punjenja u jednom koraku (hladno punjenje). Aktivna supstanca se dodaje u mešavinu punilaca i drži se ili pod visokim pritiskom ili na niskoj temperaturi, ili pod oba uslova. Suspenzija se onda puni direktno u bocu u jednom potezu.
2. Ako je moguće, proizvodnju i punjenje treba obavljati u zatvorenom sistemu.
3. Prostor u kome se nalaze proizvodi ili čiste komponente mora da se snabdeva vazduhom preko filtera, koji mora da odgovara zahtevima najmanje klase D čistoće i u prostor mora da se ulazi kroz vazdušne propusnike.
Proizvodnja i kontrola kvaliteta
4. Ventili za aerosole sa dozimetrom su složeniji tehnički delovi od većine delova koji se koriste u farmaceutskoj proizvodnji. O tome mora da se vodi računa kod specifikacija, uzorkovanja i ispitivanja. Provera sistema obezbeđenja kvaliteta proizvođača ventila je od posebne važnosti.
5. Svi fluidi (npr. tečni ili gasni punioci) moraju da se filtriraju kako bi se otklonile čestice veće od 0,2 mikrona. Ako je moguće, poželjno je i dodatno filtriranje neposredno pre punjenja.
6. Čišćenje boca i ventila treba da se sprovodi po validiranoj proceduri, koja je u skladu sa namenom proizvoda, kako bi se obezbedilo odsustvo nepoželjnih mikrobioloških kontaminanata ili pomoćnih sredstava za izradu boca i ventila (npr. sredstva za podmazivanje). Nakon čišćenja, ventile treba čuvati u čistim, zatvorenim kontejnerima i treba da se preduzmu posebne mere opreza kako ne bi došlo do kontaminacije tokom daljeg rukovanja, npr. uzorkovanja. Boce treba da se stavljaju na liniju za punjenje u čistom stanju ili da se čiste na liniji neposredno pre punjenja.
7. Treba preduzeti mere opreza u momentu punjenja da bi se obezbedila homogenost suspenzije tokom celog procesa punjenja.
8. Kada se koristi proces punjenja u dva koraka, neophodno je obezbediti da težina bude tačna u oba koraka, kako bi se dobio ispravan sastav. U tu svrhu često je poželjna 100%-na provera težine u svakoj fazi.
9. Kontrola nakon punjenja treba da osigura da nema nepoželjnog curenja. Ispitivanje - "test na curenje", treba da se sprovede tako da se izbegne kontaminacija mikroorganizmima i rezidualna vlaga.
KOMPJUTERIZOVANI SISTEMI
Ovaj aneks se odnosi na sve oblike kompjuterizovanih sistema koji se koriste kao deo aktivnosti koje su regulisane Smernicama dobre proizvođačke prakse.
Kompjuterizovani sistem je skup softverskih i hardverskih komponenata koje zajedno obezbeđuju određenu funkcionalnost sistema.
Aplikacija treba da bude validirana; IT infrastruktura treba da bude kvalifikovana.
Ukoliko kompjuterizovani sistem zamenjuje manuelne operacije, njegova upotreba ne treba da dovede do smanjenja kvaliteta proizvoda, kontrole procesa ili obezbeđenja kvaliteta. Ovi sistemi ne treba da povećavaju ukupan rizik procesa.
1. Upravljanje rizikom
Upravljanje rizikom treba da se primenjuje tokom celog životnog ciklusa kompjuterizovanog sistema uzimajući u obzir bezbednost pacijenta, integritet podataka i kvalitet proizvoda. Kao deo sistema upravljanja rizikom, odluke o obimu validacije i kontrola integriteta podataka treba da se zasnivaju na opravdanoj i dokumentovanoj proceni rizika kompjuterizovanog sistema.
2. Osoblje
Treba da postoji bliska saradnja između relevantnog osoblja kao što su Vlasnik procesa, Vlasnik sistema, Kvalifikovana lica i osoblje zaduženo za kompjuterizovane sisteme (IT osoblje). Svo osoblje treba da ima odgovarajuće kvalifikacije, nivo pristupa i definisane odgovornosti za obavljanje svojih zadataka.
3. Dobavljači i davaoci usluga
3.1 Kada se koriste treće strane (npr. dobavljači, davaoci usluga) da npr. obezbede, instaliraju, konfigurišu, integrišu, validiraju, održavaju (npr. preko udaljenog pristupa), modifikuju ili čuvaju kompjuterizovane sisteme ili povezane usluge ili za obradu podataka, mora da postoji zaključen ugovor između proizvođača i bilo koje treće strane, kojim su jasno definisane odgovornosti treće strane. Analogno, treba da se razmotre odeljenja koja će se baviti informacionim tehnologijama (IT odeljenja).
3.2 Kompetentnost i pouzdanost dobavljača su ključni faktori pri izboru davaoca roba ili usluga. Potreba za njihovom proverom (audit), treba da bude zasnovana na proceni rizika.
3.3 Dokumentacija dostavljena sa standardnim komercijalnim softverskim (off-the-shelf) proizvodima treba da bude pregledana od strane ovlašćenih korisnika koji proveravaju da li su ispunjeni korisnički zahtevi.
3.4 Informacije o sistemu kvaliteta i proveri (audit) trećih strana koje razvijaju ili isporučuju softver i implementirani sistemi treba da budu dostupni inspektorima na njihov zahtev.
4. Validacija
4.1 Dokumentacija o validaciji i izveštaji treba da obuhvate relevantne korake životnog ciklusa. Proizvođači treba da budu sposobni da opravdaju standarde, protokole, kriterijume prihvatljivosti, procedure i zapise zasnovane na njihovoj proceni rizika.
4.2 Dokumentacija o validaciji treba da obuhvati zapise o kontroli izmena (ako je primenjivo) i zapise o svim odstupanjima koja su zabeležena tokom procesa validacije.
4.3 Ažurirana lista sa podacima o svim relevantnim sistemima i njihovoj GMP funkcionalnosti (inventar) treba da bude dostupna.
Za kritične sisteme treba da bude dostupan ažuriran opis sistema koji detaljno opisuje fizičku i logičku strukturu, protok podataka i interfejse sa drugim sistemima ili procesima, bilo koji hardverski ili softverski preduslov i mere bezbednosti.
4.4 Specifikacije zahteva korisnika treba da opišu potrebnu funkciju kompjuterizovanog sistema i da se zasnivaju na dokumentovanoj proceni rizika i GMP uticaju. Korisnički zahtevi treba da budu sledljivi tokom celog životnog ciklusa.
4.5 Ovlašćeni korisnik treba da preduzme sve razumne korake, da obezbedi da sistem bude razvijen u skladu sa odgovarajućim sistemom upravljanja kvalitetom. Treba da se izvrši procena dobavljača na odgovarajući način.
4.6 Za validaciju posebno dizajniranih (bespoke) ili prilagođenih (customized) kompjuterizovanih sistema treba da postoji ustanovljen proces koji omogućava formalnu procenu i izveštavanje o merama vezanim za kvalitet i performanse svih faza životnog ciklusa sistema.
4.7 Dokaz o odgovarajućim metodama i postupcima testiranja treba da postoji. Naročito treba da se razmotre limiti parametara sistema (procesa), limiti podataka i postupanje u slučaju greške. Za automatizovane alate za testiranje i uslove testiranja treba da postoji dokumentovana procena njihove adekvatnosti.
4.8 Ako se podaci prenose u drugi format podataka ili sistem, validacija treba da uključi provere da nisu promenjene vrednosti i/ili značenje podataka tokom ovog procesa prenosa.
5. Podaci
Kompjuterizovani sistemi koji elektronski razmenjuju podatke sa drugim sistemima treba da imaju ugrađene odgovarajuće provere za pravilan i bezbedan unos i obradu podataka, da bi minimizirali rizike.
6. Provera tačnosti
Za kritične podatke koji se unose ručno, treba dodatno da se proveri tačnost podataka. Ovu proveru može da izvrši drugi operater ili se ona može obaviti validiranim elektronskim sredstvima.
Kritičnost i potencijalne posledice pogrešnih ili neispravno unetih podataka u sistem treba da budu obuhvaćeni upravljanjem rizikom.
7. Čuvanje podataka
7.1 Podaci treba da budu obezbeđeni od oštećenja, kako fizičkim tako i elektronskim sredstvima. Treba da se proveri dostupnost, čitljivost i tačnost sačuvanih podataka. Pristup podacima treba da bude obezbeđen tokom perioda čuvanja.
7.2 Treba da se obezbede redovne rezervne kopije (back-up) svih relevantnih podataka. Integritet i tačnost rezervnih kopija i mogućnost za vraćanje (restore) podataka treba da se provere tokom validacije, kao i da se periodično provere.
8. Štampani izveštaji
8.1 Treba da se omogući dobijanje čitkih štampanih kopija elektronski sačuvanih podataka.
8.2 Za zapise koji podržavaju puštanje serije leka u promet, treba da postoji mogućnost da se generišu štampani izveštaji koji ukazuju na to da li je neki od podataka promenjen u odnosu na prvobitni unos.
9. "Audit trails"
Na osnovu procene rizika treba da se razmotri da sistem generiše zapise o svim GMP relevantnim promenama i brisanju (sistemski generisan "audit trail"). Razlog za promenu ili brisanje GMP relevantnih podataka treba da bude dokumentovan.
"Audit trails" treba da budu raspoloživi i da mogu da se konvertuju u razumljiv oblik i da se redovno pregledaju.
10. Izmene i upravljanje konfiguracijom
Bilo kakve izmene u kompjuterizovanom sistemu, uključujući konfiguracije sistema, mogu da se vrše samo na kontrolisan način u skladu sa definisanom procedurom.
11. Periodična procena
Kompjuterizovani sistemi treba periodično da se procenjuju, kako bi se potvrdio njihov validacioni status, kao i usaglašenost sa Dobrom proizvođačkom praksom. Kada je primenljivo, ovakve procene treba da uključe trenutni obim funkcionalnosti, zapise o odstupanjima, incidente, probleme, istoriju ažuriranja (upgrade), performanse, pouzdanost, bezbednost i izveštaje o validacionom statusu.
12. Bezbednost
12.1 Fizičke i/ili logičke kontrole treba da budu u funkciji kako bi se pristup kompjuterizovanom sistemu ograničio na ovlašćena lica. Odgovarajuće metode sprečavanja neovlašćenog ulaska u sistem mogu da uključe upotrebu hardverskih "ključeva", pristupnih kartica, ličnih šifri sa lozinkama, biometrijskih podataka, ograničen pristup računarskoj opremi i prostoru za čuvanje podataka.
12.2 Stepen bezbednosnih kontrola zavisi od kritičnosti kompjuterizovanog sistema.
12.3. Kreiranje, promena i ukidanje ovlašćenja za pristup, treba da budu zabeleženi.
12.4. Sistemi za upravljanje podacima i dokumentima treba da budu dizajnirani tako da beleže identitet operatora koji unose, menjaju, potvrđuju ili brišu podatke uključujući datum i vreme.
13. Upravljanje incidentima
Svi incidentni slučajevi, a ne samo otkazivanja sistema i greške u podacima, treba da budu prijavljene i procenjene. Osnovni uzrok kritičnog incidenta treba da bude identifikovan i da bude osnova za korektivne i preventivne aktivnosti.
14. Elektronski potpis
Elektronski zapisi mogu biti potpisani elektronski. Od elektronskog potpisa se očekuje da:
a. Ima isti značaj kao i svojeručni potpisi unutar kompanije,
b. Bude trajno povezan sa odgovarajućim zapisom,
c. Uključuje vreme i datum kada su primenjeni.
15. Puštanje serije leka u promet
Kada se kompjuterizovani sistem koristi za izdavanje sertifikata i puštanje serije leka u promet, sistem treba da dozvoli samo Kvalifikovanim licima da odobre puštanje serije leka u promet i jasno da identifikuje i evidentira osobu koja izdaje sertifikat i pušta seriju leka u promet. Ovaj postupak treba da se izvrši upotrebom elektronskog potpisa.
16. Kontinuitet poslovanja
Za dostupnost kompjuterizovanih sistema koji podržavaju kritične procese, treba da se primenjuju mere kako bi se obezbedio kontinuitet podrške za te procese u slučaju pada sistema (npr. manuelni ili alternativni sistem). Vreme potrebno za aktiviranje alternativnih sistema treba da bude zasnovano na proceni rizika u odnosu na određeni sistem i poslovni proces koji podržava. Ovi alternativni sistemi treba da se adekvatno dokumentuju i testiraju.
17. Arhiviranje
Podaci se mogu arhivirati. Za arhivirane podatke treba da se proveri dostupnost, čitljivost i integritet. U slučaju kada su izvršene značajne promene u sistemu (npr. računarska oprema ili programi), treba da se osigura i testira sposobnost preuzimanja arhiviranih podataka.
Aplikacija: Softver instaliran na definisanoj platformi/hardveru koji pruža specifičnu funkcionalnost.
Vlasnik procesa: lice odgovorno za poslovni proces.
Vlasnik sistema: Osoba odgovorna za dostupnost i održavanje kompjuterizovanog sistema i za bezbednost podataka koji se nalaze u tom sistemu.
Životni ciklus: Sve faze u životu sistema od početnih zahteva do povlačenja uključujući dizajn, specifikaciju, programiranje, testiranje, instalaciju, rad i održavanje.
IT infrastruktura: Hardver i softver, kao što su softver za umrežavanje i rad sistema, što omogućava da aplikacija funkcioniše.
Posebno dizajniran (bespoke)/prilagođen customized) kompjuterizovani sistem: kompjuterizovani sistem koji je individualno dizajniran da odgovara određenom poslovnom procesu.
Standardni komercijalni softver: Komercijalno dostupan softver, čija je pogodnost za upotrebu demonstrirana širokim spektrom korisnika.
Treća strana: Strane kojim ne upravlja direktno nosilac dozvole za proizvodnju i/ili uvoz.
UPOTREBA JONIZUJUĆEG ZRAČENJA U PROIZVODNJI LEKOVA
Napomena:
Nosilac ili podnosilac zahteva za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet koja kao deo proizvodnje uključuje zračenje, treba da se pozove na smernicu "Jonizujuće zračenje u proizvodnji lekova" datu od strane Komiteta za zaštićene lekove (CPMP - EMEA).
Jonizujuće zračenje se može koristiti tokom proizvodnog procesa u različite svrhe, uključujući smanjenje biološke kontaminacije i sterilizaciju polaznih materijala, komponenti pakovanja ili proizvoda, kao i tretman proizvoda od krvi.
Postoje dva tipa procesa ozračivanja: gama ozračivanje iz radioaktivnog izvora i ozračivanje elektronima visoke energije (beta zračenje) primenom akceleratora.
Gama ozračivanje: mogu se primeniti dva različita načina:
i) Stacionarni način: proizvod je smešten na fiksnim mestima oko izvora zračenja i ne može se stavljati i uklanjati dok je izložen dejstvu izvora zračenja.
ii) Kontinualni način: automatskim sistemom proizvodi se prenose u ćeliju za ozračivanje, određenom putanjom i odgovarajućom brzinom prolaze pored izvora zračenja i izlaze iz ćelije. Ozračivanje elektronima: proizvod se kreće pored kontinualnog ili impulsnog snopa elektrona visoke energije (beta zračenje), pomerajući se napred-nazad po putanji.
1. Postupak ozračivanja može izvoditi proizvođač lekova ili operater na postrojenju za zračenje na osnovu ugovora ("ugovorni proizvođač"), pri čemu oba moraju posedovati odgovarajuću dozvolu za proizvodnju.
2. Proizvođač lekova odgovoran je za kvalitet proizvoda uključujući i postizanje cilja ozračivanja. Ugovorni operater na postrojenju za zračenje odgovoran je da obezbedi da kontejner za ozračivanje (krajnji kontejner u kome se proizvodi ozračuju) bude izložen dozi zračenja koju zahteva proizvođač.
3. Zahtevana doza, uključujući potvrđene granice, treba da bude navedena u dozvoli za stavljanje leka u promet.
4. Dozimetrija se definiše kao merenje apsorbovane doze pomoću dozimetara. Razumevanje i pravilno korišćenje tehnike su od suštinskog značaja za validaciju, puštanje u pogon i kontrolu procesa.
5. Kalibracija svih rutinskih dozimetara treba da bude sledljiva do nacionalnih ili međunarodnih standarda. Rok važnosti kalibracije mora da bude naveden, potvrđen i ispoštovan.
6. Isti instrument treba da se koristi za postavljanje kalibracione krive rutinskih dozimetara, kao i za merenje promena njihove apsorbancije posle ozračivanja. Ako se koriste različiti instrumenti, treba da se utvrdi apsolutna apsorbancija svakog instrumenta.
7. Zavisno od vrste korišćenog dozimetra, treba da se vodi računa o mogućim uzrocima nepreciznosti, uključujući promenu sadržaja vlage, promenu temperature, vreme proteklo između ozračivanja i merenja, kao i jačinu doze.
8. Talasna dužina instrumenta koji se koristi za merenje promena apsorbancije dozimetara i instrument koji se koristi za merenje njihove debljine, treba da budu redovno kalibrisani u intervalima utvrđenim na osnovu njihove stabilnosti, namene i korišćenja.
9. Validacija je postupak kojim se dokazuje da će se u procesu postići očekivani rezultati, tj. postići željena apsorbovana doza proizvoda. Zahtevi u pogledu validacije procesa su opširnije izneti u preporukama "Korišćenje jonizujućeg zračenja u proizvodnji lekova".
10. Validacija treba da uključi izradu mape doza, kako bi se ustanovila distribucija apsorbovane doze u kontejneru za ozračivanje, kad je napunjen proizvodom po definisanoj šemi.
11. Specifikacija za proces ozračivanja treba da sadrži:
a) detalje o pakovanju proizvoda;
b) šemu punjenja proizvoda unutar kontejnera za ozračivanje. Posebno treba da se obrati pažnja kada se u kontejner za ozračivanje stavljaju različiti proizvodi, da ne dođe do smanjenog doziranja zračenja u proizvodima veće gustine ili da proizvod veće gustine ne zakloni druge proizvode. Svako punjenje kontejnera za ozračivanje različitim proizvodima mora biti specificirano i validirano;
c) šemu postavljanja kontejnera za ozračivanje oko izvora (stacionarni način) ili duž putanje kroz ćeliju (kontinualni način);
d) maksimalne i minimalne granice apsorbovane doze u leku (i odgovarajuću rutinsku dozimetriju);
e) maksimalne i minimalne granice apsorbovane doze u kontejneru za ozračivanje i odgovarajuću rutinsku dozimetriju za praćenje te apsorbovane doze;
f) ostale parametre procesa, uključujući jačinu doze, maksimalno vreme izlaganja, broj izlaganja i sl.
Kad se ozračivanje vrši kao poverena aktivnost (po ugovoru), u ugovoru treba najmanje da budu tačke (d) i (e) specifikacije za proces ozračivanja.
Opšte odredbe
12. Kvalifikacija postrojenja je rad na dobijanju i dokumentovanju dokaza da će postrojenje za ozračivanje dosledno raditi u okvirima prethodno određenih granica kad se postupa po specifikaciji procesa. U smislu ovog aneksa, prethodno određene granice su maksimalne i minimalne doze koje treba da apsorbuje kontejner za ozračivanje. Isključuje se mogućnost da se pojave variranja u radu postrojenja koja bi dovela do toga da kontejner primi dozu izvan tih granica, bez znanja operatera.
13. Kvalifikacija uključuje sledeće elemente:
a) projekat/dizajn;
b) izradu mape doza;
c) dokumentaciju;
d) zahtev za ponovnu kvalifikaciju.
Gama radijaciona jedinica
Projekat/dizajn
14. Apsorbovana doza koju je primio određeni deo kontejnera za ozračivanje u bilo kojoj poziciji u radijacionoj jedinici, zavisi prvenstveno od sledećih činilaca:
a) aktivnosti i geometrije izvora;
b) razdaljine od izvora do kontejnera;
c) trajanja ozračivanja, kontrolisanog pomoću tajmera ili brzine prenošenja;
d) sastava i gustine materijala, uključujući ostale proizvode, između izvora i određenog dela kontejnera.
15. Ukupna apsorbovana doza dodatno će zavisiti od putanje kontejnera kroz radijacionu jedinicu sa kontinualnim načinom ozračivanja ili od mesta postavljanja u radijacionoj jedinici sa stacionarnim načinom ozračivanja, kao i od broja ciklusa izlaganja.
16. Za radijacionu jedinicu sa kontinualnim načinom ozračivanja sa fiksnom putanjom ili za radijacionu jedinicu sa stacionarnim načinom ozračivanja, sa fiksnim mestom postavljanja i pri datoj jačini izvora i vrstom proizvoda, ključni parametar postrojenja koji treba da kontroliše operater je brzina prenošenja ili podešavanje tajmera.
Izrada mape doza
17. Za proceduru izrade mape doza, radijaciona jedinica treba da bude napunjena kontejnerima za ozračivanje koji su ispunjeni modelima proizvoda ili reprezentativnim proizvodima ravnomerne gustine. Dozimetri treba da budu postavljeni u najmanje tri napunjena kontejnera za ozračivanje koji prolaze kroz radijacionu jedinicu, okruženi sličnim kontejnerima ili modelima proizvoda. Ako proizvod nije uniformno zapakovan, dozimetri treba da se postave u veliki broj kontejnera.
18. Postavljanje dozimetara zavisiće od veličine kontejnera za ozračivanje. Na primer, za kontejnere do veličine od 1x1x0,5 m pogodna je trodimenzionalna rešetka stranice od 20 cm, duž kontejnera, uključujući spoljašnje površine. Ako su očekivane vrednosti maksimalnih i minimalnih doza poznate iz prethodnih karakterizacija osobina radijacione jedinice, neki dozimetri se mogu premestiti iz zona prosečnih doza i postaviti u zone ekstremnih doza, tako da obrazuju rešetku stranice od 10 cm.
19. Rezultati ovog postupka daće minimalne i maksimalne apsorbovane doze u proizvodu i na površini kontejnera za dati set parametara postrojenja, gustinu proizvoda i šeme punjenja.
20. Za izradu mape doza idealno je koristiti referentne dozimetre zbog njihove veće preciznosti. Mogu se koristiti rutinski dozimetri, ali se savetuje da se pored njih postave referentni dozimetri na očekivanim mestima minimalne i maksimalne doze, kao i na mestu rutinskog praćenja pri svakom ponovnom ozračivanju kontejnera. Posmatrane vrednosti doza imaće zajedničku slučajnu nepouzdanost, koja se može proceniti iz variranja ponovljenih merenja.
21. Minimalna doza, izmerena rutinskim dozimetrima, koja obezbeđuje da svi kontejneri za ozračivanje prime minimalnu zahtevanu dozu, uzima u obzir i slučajnu varijabilnost rutinskih dozimetara koji se koriste.
22. Parametri radijacione jedinice treba da se održavaju konstantnim, prate i beleže tokom izrade mape doza. Zapisi, zajedno sa rezultatima dozimetrije i svim drugim prikupljenim zapisima treba da budu sačuvani.
Radijaciona jedinica za ozračivanje snopom elektrona
Projekt/dizajn
23. Apsorbovana doza koju je primio određeni deo ozračenog leka zavisi prvenstveno od sledećih činilaca:
a) karakteristika snopa: energije elektrona, srednje vrednosti struje snopa, širine i uniformnosti snopa;
b) brzine konvejera;
c) sastava i gustine proizvoda;
d) sastava, gustine i debljine materijala između izlaznog prozora i određenog dela proizvoda;
e) razdaljine između izlaznog prozora i kontejnera.
24. Ključni parametri koje kontroliše operater su karakteristike snopa i brzina konvejera.
Izrada mape doza
25. Za proceduru izrade mape doza dozimetri treba da se postave između slojeva homogenih listova apsorbera koji čine model leka, ili između slojeva reprezentativnog leka ravnomerne gustine tako da bude moguće da se obavi najmanje deset merenja unutar maksimalnog dometa elektrona. Mora se voditi računa i o tačkama: 18 do 21.
26. Parametri radijacione jedinice treba da se održavaju konstantnim, prate i beleže tokom izrade mape doza. Zapisi, zajedno sa rezultatima dozimetrije i svim drugim prikupljenim zapisima, treba da budu sačuvani.
Rekvalifikacija
27. Kvalifikacija treba da bude ponovljena ako postoji promena u procesu ili radijacionoj jedinici koja bi mogla da utiče na distribuciju doze u kontejneru za ozračivanje (tj. promena izvora). Obim ponovne kvalifikacije zavisi od stepena promene u radijacionoj jedinici ili rasporedu punjenja kontejnera. Ako postoji sumnja, vrši se ponovno puštanje u rad.
28. Prostorije treba da budu projektovane i korišćene tako da se razdvoje ozračeni od neozračenih kontejnera, kako bi se izbegla njihova unakrsna kontaminacija. Kad se rukuje sa materijalima u zatvorenim kontejnerima za ozračivanje, nije neophodno da se razdvajaju farmaceutski od drugih materijala, pod uslovom da nema rizika da dođe do kontaminacije farmaceutskih materijala drugim materijalima.
Mora se isključiti svaka mogućnost kontaminacije proizvoda radionuklidima iz izvora.
29. Kontejneri za ozračivanje treba da budu postavljeni prema specifikovanoj šemi punjenja uspostavljenoj tokom validacije.
30. Tokom procesa, doze zračenja u kontejnerima za ozračivanje treba da se prate primenom validiranih postupaka dozimetrije. Odnos između ove doze i doze apsorbovane u proizvodu unutar kontejnera mora da bude ustanovljen tokom validacije procesa i kvalifikacije postrojenja.
31. Indikatori zračenja treba da se koriste kao pomoć za razlikovanje ozračenih od neozračenih kontejnera. Oni ne treba da se koriste kao jedino sredstvo za razlikovanje ili kao znak zadovoljavajućeg toka procesa.
32. Postupak sa mešovitim sadržajem kontejnera unutar ćelije za ozračivanje treba da se izvede samo kada je, posle proba tokom kvalifikacije ili na osnovu drugih dokaza, poznato da se doza zračenja koju su primili pojedinačni kontejneri nalazi u okviru specifikovanih granica.
33. Kada je planirano davanje zahtevane doze zračenja tokom više od jednog izlaganja ili prolaska kroz postrojenje, to treba da bude uz saglasnost nosioca dozvole za stavljanje leka u promet i da se vrši u prethodno određenom vremenskom periodu. O neplaniranim prekidima tokom ozračivanja, ako oni produžavaju proces ozračivanja preko prethodno ugovorenog perioda, treba da bude obavešten nosilac dozvole za stavljanje leka u promet.
34. Neozračeni proizvodi moraju biti razdvojeni od ozračenih proizvoda. Metode kojima se ovo postiže uključuju korišćenje indikatora zračenja (videti 31) i odgovarajuću konstrukciju prostorija (videti 28).
Gama radijaciona jedinica
35. Za kontinualni način, dozimetri treba da budu postavljeni tako da su najmanje dva dozimetra izložena zračenju sve vreme.
36. Za stacionarni način, najmanje dva dozimetra treba da budu izložena u položajima koji odgovaraju položajima sa minimumom doze.
37. Za kontinualni način treba da postoji nedvosmisleni znak tačnog položaja izvora i blokada između položaja izvora i kretanja prenosnog sistema. Brzina prenosnog sistema treba stalno da se prati i zapisuje.
38. Za stacionarni način, kretanje i vreme izlaganja svake serije treba da se prate i zapisuju.
39. Za datu željenu dozu, podešavanje tajmera ili brzine prenosnog sistema zahtevaju korekciju zbog opadanja ili dopune izvora. Rok važnosti podešavanja ili brzine treba da bude zapisan i ispoštovan.
Radiaciona jedinica za ozračivanje snopom elektrona
40. Dozimetar treba da se postavi na svaki kontejner.
41. Srednja vrednost struje snopa, energija elektrona, širina skeniranja i brzina prenosnog sistema treba stalno da se zapisuju. Ove promenljive, osim brzine prenosnog sistema, treba da se kontrolišu u definisanim granicama ustanovljenim prilikom puštanja u rad, zbog njihove sklonosti trenutnoj promeni.
42. Broj primljenih, ozračenih i otpremljenih kontejnera treba da bude usklađen međusobno i sa pripadajućom dokumentacijom. Svaka neusaglašenost treba da se prijavi i reši.
43. Operater na postrojenju za ozračivanje treba pismeno da potvrdi opseg doza koje je primio svaki ozračeni kontejner u seriji ili isporuci.
44. Zapisi o postupku i kontroli za svaku ozračenu seriju treba da budu pregledani, potpisani od imenovane odgovorne osobe i sačuvani. O načinu i mestu čuvanja treba da se dogovore operater postrojenja i nosilac dozvole za stavljanje u promet.
45. Dokumentacija, zajedno sa dokumentacijom o validaciji i kvalifikaciji postrojenja treba da se čuva godinu dana po isteku roka upotrebe leka ili najmanje pet godina od puštanja u promet poslednjeg proizvoda koji je obrađen u postrojenju, ili bilo koji duži rok.
46. Mikrobiološki monitoring je obaveza proizvođača leka. On treba da obuhvati praćenje uslova sredine u kojoj je lek proizveden i praćenje leka pre ozračivanja, kao što je naznačeno u dozvoli za stavljanje u promet.
PROIZVODNJA LEKOVA NAMENJENIH ZA KLINIČKO ISPITIVANJE
Proizvodnja lekova namenjenih za kliničko ispitivanje treba da se obavlja u skladu sa principima i detaljnim uputstvima smernice dobre proizvođačke prakse za lekove. Druge smernice i uputstva izdata od Evropske Komisije treba uzeti u obzir tamo gde su ona primenljiva i odgovarajuća u odnosu na fazu razvoja leka. Procedure treba da odgovaraju fazi razvoja leka i takve da se mogu menjati kako se znanje o procesu povećava.
U kliničkim ispitivanjima može da postoji dodatni rizik za učesnike u ispitivanju u odnosu na pacijente koji upotrebljavaju lekove koji imaju dozvolu za stavljanje u promet. Primena smernice dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lekova u fazi ispitivanja ima za cilj da obezbedi da se učesnici u ispitivanju ne izlažu riziku i da na rezultate kliničkih ispitivanja ne utiču neodgovarajuća bezbednost, kvalitet ili efikasnost leka nastali usled nepropisne proizvodnje. Namera je takođe, da se obezbedi doslednost serija istog leka koje se upotrebljavaju u istom ili različitim kliničkim ispitivanjima i da se promene nastale tokom razvoja leka adekvatno dokumentuju i opravdaju.
Povećana složenost postupaka proizvodnje lekova u fazi ispitivanja, u poređenju sa registrovanim lekovima, usled nedostatka rutinskih postupaka, raznovrsnosti u dizajnu kliničkih ispitivanja, dizajnu materijala za pakovanje, česte potrebe za randomizacijom i prikrivanjem identiteta proizvoda i povećanog rizika od unakrsne kontaminacije i mešanja proizvoda. Takođe, može postojati nedovoljno znanja o jačini i toksičnosti leka, nedostatak potpune validacije procesa ili se mogu ispitivati registrovani lekovi koji su prepakovani ili modifikovani na neki način. Ovakvim izazovima može da odgovori osoblje sa temeljnim poznavanjem i obukom o primeni dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lekova namenjenih za kliničko ispitivanje. Neophodna je saradnja sa sponzorima kliničkih ispitivanja koji preuzimaju krajnju odgovornost za sve aspekte kliničkog ispitivanja uključujući i kvalitet lekova namenjenih za kliničko ispitivanje. Povećana složenost proizvodnih postupaka zahteva izuzetno delotvoran sistem kvaliteta.
Ovaj aneks sadrži i uputstva o naručivanju, dostavljanju i povraćaju lekova koji se klinički ispituju, koja su međusobno povezana i u skladu sa Smernicom dobre prakse u kliničkom ispitivanju.
Lekovi koji nisu namenjeni za kliničko ispitivanje*
Učesnicima u ispitivanju mogu da se dostave i proizvodi koji nisu namenjeni za kliničko ispitivanje, placebo ili komparativni proizvodi. Ovi proizvodi se koriste kao pomoćni ili lekovi za preventivnu, u dijagnostičke ili terapijske svrhe i/ili treba da obezbede pružanje adekvatne medicinske nege ispitaniku. Oni takođe, u skladu sa protokolom, mogu da se koriste kako bi izazvali fiziološki odgovor. Ovi proizvodi se ne smatraju lekovima namenjenim za kliničko ispitivanje i može ih dostaviti sponzor ili istraživač. Sponzor treba da obezbedi da su oni u skladu sa odobrenjem za sprovođenje kliničkog ispitivanja, da su odgovarajućeg kvaliteta u svrhe ispitivanja uzimajući u obzir poreklo materijala, bez obzira da li su ili nisu registrovani, ili su prepakovani. Za ovakve odluke neophodno je uključivanje Kvalifikovanog lica.
Dozvola za stavljanje leka u promet i rekonstituisanje
Celokupan proces ili delovi procesa proizvodnje lekova namenjenih za kliničko ispitivanje, kao i razni procesi deljenja, pakovanja i obeležavanja su predmet odobrenja u skladu sa članom 13(1) Direktive 2001/20/EC i članom 9(1) Direktive 2005/28/EC. Međutim, ovo odobrenje se ne zahteva za rekonstituisanje pod uslovima propisanim u članu 9(2) Direktive 2005/28/EC. U svrhu ove odredbe rekonstituisanje se može smatrati kao jednostavan proces:
- rastvaranja ili dispergovanja leka namenjenog za kliničko ispitivanje radi primene leka na ispitaniku,
- ili, razblaživanje ili mešanje leka namenjenog za kliničko ispitivanje sa nekom drugom supstancom koja se koristi kao pomoćno sredstvo za njegovo davanje.
Rekonstituisanje nije mešanje nekoliko sastojaka, uključujući aktivnu supstancu, radi proizvodnje leka namenjenog za kliničko ispitivanje.
Lek namenjen za kliničko ispitivanje mora da postoji pre procesa definisanog kao rekonstituisanje.
Rekonstituisanje treba da se izvrši neposredno pre davanja leka.
Ovaj proces treba da bude definisan u zahtevu za odobravanje kliničkog ispitivanja/dosijeu leka namenjenog za kliničko ispitivanje i protokolu kliničkog ispitivanja, ili sličnom dokumentu koji je dostupan na mestu kliničkog ispitivanja.
________
* Ostale informacije date su u Uputstvu Evropske komisije o lekovima namenjenim za kliničko ispitivanje (IMPs), kao i drugim lekovima koji se koriste tokom kliničkog ispitivanja.
Ispitivani proizvod
Farmaceutski oblik aktivne supstance ili placebo koji se ispituje ili sa kojim se ispitivana supstanca poredi u kliničkom ispitivanju, uključujući registrovan lek kada se on koristi ili finalno oblikuje (formulacija ili pakovanje) na drugačiji način od onoga koji je odobren u dozvoli za stavljanje u promet, kada se ispituje za novu neodobrenu indikaciju ili kada se ispitivanje sprovodi radi dobijanja više informacija o odobrenoj upotrebi leka.
Isporuka
Priprema lekova namenjenih za klinička ispitivanja za transport i otpremanje u skladu sa nalogom.
Istraživač u kliničkom ispitivanju
Istraživač je osoba odgovorna za sprovođenje kliničkog ispitivanja na mestu kliničkog ispitivanja. Ako kliničko ispitivanje sprovodi istraživački tim, jedan istraživač je odgovoran za rukovođenje timom istraživača i može se nazvati glavni istraživač.
Kliničko ispitivanje
Bilo koje sistematsko ispitivanje lekova na ljudima, s ciljem da se otkriju ili potvrde klinički, farmakološki i/ili drugi farmakodinamski efekti lekova koji se ispituju ili da se identifikuju neželjene reakcije na te lekove, i/ili da se ispitaju resorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lekova koji se ispituju, kako bi se ustanovila bezbednost ili efikasnost tih lekova.
Komparativni lek
Lek koji se ispituje ili lek za koji je izdata dozvola za stavljanje u promet (aktivna kontrola), ili placebo koji se koristi kao referentni lek u kliničkom ispitivanju.
Nalog
Nalog je zahtev za proizvodnju, pakovanje, odnosno isporuku određene količine pakovanja leka koji se ispituje.
Prikrivanje identiteta leka
Postupak kojim se obezbeđuje da jedna ili više strana uključenih u kliničko ispitivanje nema uvid u pripadnost ispitanika terapijskim grupama. Jednostruko slep pristup znači da ispitanik nema uvid u pripadnost terapijskim grupama, a dvostruko slepi pristup znači da uvid u pripadnost terapijskim grupama nemaju ispitanik/ispitanici, istraživač/istraživači, monitor/monitori, a u nekim slučajevima i osoba koja vrši obradu podataka u vezi sa kliničkim ispitivanjem. U odnosu na lekove namenjene kliničkom ispitivanju, slepo kliničko ispitivanje predstavlja namerno prikrivanje identiteta tih lekova, u skladu sa uputstvima sponzora. Otkrivanje označava postupak kojim se otkriva identitet "maskiranih" proizvoda.
Proizvođač / uvoznik leka namenjenog za kliničko ispitivanje
Nosilac dozvole za proizvodnju/uvoz iz člana 13(1) Direktive 2001/20/EC.
Proizvodni dosije leka
Referentna dokumentacija koja sadrži reference, odnosno upućivanje na dokumentaciju koja sadrži sve informacije neophodne za sastavljanje detaljnih pisanih uputstva za proizvodnju, pakovanje, metode kontrole kvaliteta, kriterijume za puštanje serija u promet i isporuku lekova namenjenih za kliničko ispitivanje.
Randomizacija
Postupak svrstavanja ispitanika u terapijsku ili kontrolnu grupu, korišćenjem elementa slučajnog izbora pri redosledu uključivanja, sa ciljem izbegavanja pristrasnosti istraživača.
Sponzor
Sponzor je pojedinac, preduzeće, organizacija ili institucija, koja snosi odgovornost za započinjanje, sprovođenje, i/ili finansiranje kliničkog ispitivanja.
Šifra randomizacije
Spisak na kome su naznačene terapije dodeljene svakom od lica koja se podvrgavaju kliničkom ispitivanju.
1. Sistem kvaliteta, osmišljen, uveden i odobren od strane proizvođača ili uvoznika, treba da bude opisan pisanim procedurama dostupnim sponzoru, uzimajući u obzir principe dobre proizvođačke prakse i druge smernice primenljive na lekove u fazi ispitivanja.
2. Specifikacije proizvoda i uputstva za proizvodnju mogu se menjati tokom faze razvoja leka, ali treba da se obezbedi puna kontrola i sledljivost tih izmena.
3. Svo osoblje uključeno u proizvodnju lekova namenjenih za kliničko ispitivanje treba da bude adekvatno obučeno u skladu sa zahtevima koji su specifični za ovu vrstu lekova.
Čak i u slučajevima kada je mali broj zaposlenih lica, odgovorno lice za proizvodnju i kontrolu kvaliteta treba da budu nezavisni, za svaku seriju leka namenjenog za kliničko ispitivanje.
4. Kvalifikovano lice za puštanje serije leka namenjenog za kliničko ispitivanje odgovorno je, pre svega, da obezbedi postojanje sistema koji ispunjavaju zahteve dobre proizvođačke prakse i treba da poseduje široko znanje iz oblasti farmaceutskog razvoja i procesa kliničkog ispitivanja. smernice za sertifikovanje/puštanje serije leka namenjenog za kliničko ispitivanje od strane Kvalifikovanog lica je dato u tačkama 38-41.
5. Toksičnost, jačina i senzibilizirajuća svojstva lekova u fazi ispitivanja nisu u potpunosti poznati, što povećava potrebu za smanjenjem na najmanju moguću meru svih rizika od unakrsne kontaminacije. Oprema i prostorije treba da budu tako projektovane, a metode ispitivanja i dozvoljene granične vrednosti nakon čišćenja treba da budu u skladu sa prirodom ovih rizika. Kada je to neophodno, kampanjska proizvodnja može biti prihvatljiva. Prilikom odabira sredstva za čišćenje treba da se vodi računa o rastvorljivosti lekovite supstance i ekscipijenasa.
Specifikacije i uputstva
6. Specifikacije (polaznih materijala, primarnog pakovnog materijala, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda), proizvodne formule, uputstva za proizvodnju i uputstva za pakovanje treba da budu što je moguće razumljivije i u skladu sa fazom razvoja proizvoda. One tokom razvoja proizvoda treba periodično ponovo da se procenjuju i po potrebi ažuriraju. Svaka nova verzija treba da obuhvati najnovije podatke, korišćenu tehnologiju i zakonske i farmakopejske zahteve, uz pozivanje na prethodnu verziju, u odnosu na prethodna izdanja dokumentacije. Bilo kakva izmena treba da bude sprovedena prema pisanoj proceduri i sa naznakom uticaja sprovedenih promena na kvalitet proizvoda npr. na stabilnost i bioekvivalenciju.
7. Razlozi za izmene treba da budu zapisani, a uticaj tih izmena na kvalitet proizvoda i klinička ispitivanja koja su u toku treba da se ispita i dokumentuje.*
_______
* Uputstvo za izmene koje zahtevaju odobravanje suštinske izmene IMP dosijea od strane nadležnih institucija, data su u Smernici (CHMP - Komiteta za lekove za humanu upotrebu) o zahtevima za dokumentaciju o hemijskom i farmaceutskom kvalitetu leka namenjenog za kliničko ispitivanje.
Nalog
8. Nalog za proizvodnju i/ili pakovanje određenog broja jedinica leka za kliničko ispitivanje i/ili njihovu isporuku izdaje sponzor ispitivanja lično, ili se u njegovo ime izdaje, proizvođaču leka namenjenog za kliničko ispitivanje. Nalog treba da bude u pisanoj formi (iako može da se pošalje elektronskim putem) i dovoljno precizan kako bi se izbegla bilo kakva dvosmislenost. Nalog treba da bude zvanično odobren i da upućuje na proizvodni dosije leka i u odgovarajućem slučaju na određeni protokol kliničkog ispitivanja.
Proizvodni dosije leka
9. Proizvodni dosije leka (videti rečnik) treba neprestano da se ažurira u skladu sa razvojem proizvoda, uz obezbeđivanje sledljivosti u odnosu na prethodne verzije. Dosije treba da obuhvati reference ili da upućuje na sledeća dokumenta:
- Specifikacije i metode ispitivanja polaznih i materijala za pakovanje međuproizvoda, proizvoda u bulk-u i gotovih proizvoda,
- Proizvodne postupke,
- Procesnu kontrolu i metode,
- Primerak odobrene etikete,
- Relevantne protokole kliničkog ispitivanja i šifre randomizacije,
- Relevantne ugovore o poslovno tehničkoj saradnji sa davaocima ugovora,
- Podatke o stabilnosti,
- Uslove čuvanja i transporta.
Spisak pobrojanih dokumenata nije konačan i nepromenljiv. Sadržina spiska može da se menja u zavisnosti od vrste proizvoda i faze razvoja proizvoda. Ove informacije treba da predstavljaju osnovu za procenu i sertifikovanje/puštanje određene serije proizvoda od strane Kvalifikovanog lica i stoga treba da mu budu dostupne. U slučaju kada se različite faze proizvodnje obavljaju na različitim mestima proizvodnje pod odgovornošću različitih Kvalifikovanih lica, prihvatljivo je voditi odvojene dosijee sa informacijama od značaja za aktivnosti na pojedinačnim mestima proizvodnje.
Proizvodna formula i uputstva za proizvodnju
10. Za svaki proizvodni postupak ili isporuku treba da postoji jasno i odgovarajuće pisano uputstvo i zapisi. U slučaju kada proizvodni postupak nije ponovljiv, tada nije potrebno izraditi Glavnu formulu i uputstvo za proizvodnju. Zapisi su naročito važni za pripremu konačne verzije dokumenata koji će se koristiti u rutinskoj proizvodnji nakon dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet.
11. Informacije iz proizvodnog dosijea leka treba da se koriste za izradu detaljnih pisanih uputstava za proizvodnju, pakovanje, kontrolu kvaliteta, uslove čuvanja i transporta.
Uputstvo za pakovanje
12. Lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje se obično pakuju pojedinačno za svakog ispitanika uključenog u kliničko ispitivanje. Broj jedinica leka koje treba zapakovati treba da bude određen pre početka pakovanja, uzimajući u obzir i broj jedinica leka potrebnih za ispitivanje kvaliteta, kao i broj kontrolnih uzoraka leka koji će se čuvati. Da bi se obezbedila tačna količina svakog leka koji je potreban, na kraju svake faze proizvodnje treba da se vrši obračun dobijenih i teorijskih prinosa.
Evidencije o proizvodnji i pakovanju serije leka
13. Zapisi o svakoj operaciji tokom proizvodnje i pakovanja serije leka treba da se vode detaljno kako bi mogao precizno da se sledi redosled postupaka. Evidencije treba da sadrže sve važne napomene koje opravdavaju korišćene postupke i svaku izvršenu izmenu, treba da doprinesu povećanju nivoa znanja o proizvodu i da omoguće poboljšanje proizvodnih postupaka.
14. Evidencije o proizvodnji i pakovanju serije leka treba da se čuvaju najmanje tokom perioda propisanog u Direktivi 2003/94/EC.
Materijal za pakovanje
15. Specifikacije i ispitivanje kvaliteta treba da obuhvate mere zaštite od nenamernog otkrivanja identiteta proizvoda zbog različitog izgleda materijala za pakovanje kod različitih serija.
Proizvodni postupak
16. Tokom faze razvoja leka treba da se odrede kritični parametri, a procesna kontrola treba da se sprovodi prvenstveno u cilju kontrole procesa. Privremeni procesni parametri i parametri procesne kontrole mogu se odrediti na osnovu prethodnih iskustava, uključujući i iskustva iz ranih faza razvoja leka. Ključno osoblje treba da obrati posebnu pažnju pri izradi neophodnih uputstava o proizvodnim postupcima, kao i njihovog stalnog prilagođavanja u skladu sa novim iskustvima stečenim u toku proizvodnje. Određivanje i kontrola parametara treba da se bazira na znanju koje je dostupno u tom trenutku.
17. U toku faze razvoja leka, proizvodni postupci ne treba da budu validirani u obimu koji je neophodan za rutinsku proizvodnju, ali je neophodna validacija/kvalifikacija prostorija i opreme. Kod sterilnih proizvoda, validacija procesa sterilizacije treba da bude izvršena po istim standardima kao za registrovane lekove. Isto tako, kada se to zahteva, uz poštovanje naučnih principa i tehnika koje su definisane u smernicama odgovarajućim za ovu oblast, treba da se dokaže inaktivacija/uklanjanje virusa i drugih nečistoća biološkog porekla, da bi se osigurala bezbednost biotehnološki dobijenih proizvoda.
18. Validacija aseptičnih postupaka predstavlja poseban problem kada se proizvodi mala serija; u takvim slučajevima broj aseptično napunjenih jedinica može istovremeno da bude i maksimalan broj proizvedenih jedinica proizvoda. Ako je to izvodljivo u praksi, u toku simulacije procesa, treba napuniti veći broj jedinica hranljivom podlogom kako bi se obezbedila veća pouzdanost dobijenih rezultata. Punjenje i zatvaranje kontejnera se često obavlja ručno ili poluautomatski što u velikoj meri predstavlja opasnost po sterilnost, tako da je neophodno posvetiti veću pažnju obuci operatera i validirati aseptične postupke pojedinačnih operatera.
Principi primenjivi na komparativni lek
19. Ukoliko se za potrebe kliničkog ispitivanja menja lek za koji je izdata dozvola za stavljanje u promet, treba da budu dostupni podaci (npr. stabilnost, komparativna rastvorljivost, bioraspoloživost) koji potvrđuju da ove promene ne menjaju značajno prvobitne karakteristike kvaliteta proizvoda.
20. Rok upotrebe komparativnog leka, naznačen na njegovom originalnom pakovanju, je odgovarajući samo za lek u tom pakovanju i ne mora biti primenljiv za lek kada je on prepakovan u drugo unutrašnje pakovanje koje ne pruža jednaku zaštitu ili nije kompatibilno sa proizvodom. Rok upotrebe komparativnog leka, uzimajući u obzir prirodu proizvoda, karakteristike unutrašnjeg pakovanja i uslove čuvanja proizvoda, treba da odredi sponzor ili to treba da bude određeno u njegovo ime. Rok upotrebe mora da bude potvrđen i ne može da bude duži od roka naznačenog na originalnom pakovanju. Rok upotrebe treba da bude kompatibilan sa trajanjem kliničkog ispitivanja.
Postupci prikrivanja, odnosno maskiranja identiteta leka
21. Potrebno je uspostaviti sistem koji omogućava otkrivanje identiteta "maskiranih" proizvoda kada je to potrebno, uključujući i broj serije proizvoda pre prikrivanja identiteta leka. Takođe, u hitnom slučaju treba da se omogući brza identifikacija proizvoda.
Šifra randomizacije
22. Procedure treba da opisuju nastanak, zaštitu, distribuciju, rukovanje i čuvanje svake šifre randomizacije koja se koristi pri pakovanju leka koji se ispituje, kao i mehanizme za otkrivanje šifara. Treba da se vode odgovarajući zapisi.
Postupak pakovanja
23. Tokom pakovanja lekova koji se ispituju nekada je neophodno istovremeno rukovati različitim proizvodima na istoj liniji za pakovanje. Rizik od zamene proizvoda mora da se svede na minimum, korišćenjem odgovarajućih procedura i/ili specijalne opreme uz odgovarajuću obuku osoblja.
24. Postupak pakovanja i obeležavanja lekova koji se ispituju je mnogo složeniji i podložniji greškama (koje je teže otkriti) nego kod registrovanih lekova, a naročito u slučaju kada se koriste "maskirani" proizvodi sličnog izgleda. Neophodno je pojačati mere opreza u cilju sprečavanja pogrešnog obeležavanja i to obračunom broja etiketa, proverom raščišćenosti linije za pakovanje i procesnom kontrolom koju obavlja adekvatno obučeno osoblje.
25. Pakovanje mora da obezbedi da lek koji se ispituje ostane u nepromenjenom stanju u toku transporta i skladištenja na drugim prelaznim lokacijama. Svaki pokušaj otvaranja ili oštećenja spoljašnjeg pakovanja treba da bude uočen i evidentiran.
Obeležavanje
26. U tabeli 1. rezimirane su odredbe čl. 26-30. ovog aneksa. Obeležavanje treba da bude u skladu sa zahtevima Direktive 2003/94/EC koja je dopunjena odredbama za lekove namenjene za kliničko ispitivanje. Etikete treba da sadrže sledeće informacije, osim ako njihovo izostavljanje može da se opravda npr. korišćenjem centralizovanog elektronskog sistema randomizacije:
a) ime, adresu i broj telefona sponzora, ugovorne istraživačke organizacije za kliničko ispitivanje ili istraživača (kontakt za informacije o leku, kliničkom ispitivanju i hitnom otkrivanju šifre randomizacije);
b) farmaceutski oblik leka, način primene, pojedinačne doze, a u slučaju otvorenog ispitivanja naziv/identifikaciju leka i dozu/jačinu;
c) broj/šifru serije koja identifikuje proizvod i postupak pakovanja;
d) referentnu šifru protokola ispitivanja koja omogućava identifikaciju ispitivanja, mesta kliničkog ispitivanja leka, istraživača i sponzora, ako ti podaci nisu prikazani na drugom mestu;
e) identifikacioni broj ispitanika/terapije i u odgovarajućem slučaju broj posete lekara;
f) ime istraživača (ako nije navedeno pod (a) ili (d));
g) uputstvo za upotrebu (moguće je upućivanje na uputstvo ili drugi odgovarajući dokument koji opisuje način upotrebe, namenjen ispitaniku ili licu koje ispitaniku daje lek);
h) oznaku "samo za upotrebu u kliničkom ispitivanju" ili sličnu frazu;
i) uslove čuvanja leka;
j) rok upotrebe (upotreba do određenog datuma, datum isteka roka upotrebe ili, u odgovarajućem slučaju datuma retestiranja) nedvosmisleno označen u formi mesec/godina;
k) napomenu "čuvati van domašaja dece", osim za lekove koji se ispituju u bolničkim uslovima.
27. Adresa i broj telefona glavne kontakt-osobe za informacije o proizvodu, kliničkom ispitivanju ili za svrhe hitnog otkrivanja šifre randomizacije ne moraju da budu naznačeni na etiketi kada su ispitaniku dati ovi podaci u pisanoj formi i kada mu je naloženo da ove informacije uvek ima kod sebe.
28. Podaci treba da budu napisani na službenom jeziku zemlje u kojoj se ispitivanje sprovodi. Podaci navedeni u tački 26. u odgovarajućem slučaju da se nalaze na unutrašnjem i spoljnjem pakovanju (osim u slučajevima opisanim u tačkama 29. i 30.). Propisan sadržaj etikete na unutrašnjem i spoljnjem pakovanju rezimiran je u tabeli 1. Informacije mogu da budu napisane i na drugim jezicima.
29. Kada se ispitaniku, ili licu koje daje lek, lek dostavlja u unutrašnjem pakovanju zajedno sa spoljnjim pakovanjem na kojem se nalaze informacije iz tačke 26, na unutrašnjem pakovanju (ili sredstvu za doziranje koje je sastavni deo unutrašnjeg pakovanja) treba da budu navedeni sledeći podaci:
a) ime sponzora, ugovorne istraživačke organizacije za sprovođenje ispitivanja ili istraživača;
b) farmaceutski oblik leka, način primene (može da se izostavi za čvrste farmaceutske oblike za oralnu upotrebu), pojedinačnu dozu i u slučaju otvorenog ispitivanja naziv/identifikaciju leka i dozu/jačinu;
c) broj/šifru serije leka radi identifikovanja proizvoda i postupka pakovanja;
d) referentnu šifru protokola ispitivanja koja omogućava identifikovanje ispitivanja, mesta gde se sprovodi ispitivanje, istraživača i sponzora, ako ti podaci nisu prikazani na drugom mestu;
e) identifikacioni broj ispitanika/terapije i u odgovarajućem slučaju broj posete lekara.
30. Ako je unutrašnje pakovanje u obliku blistera ili malih pojedinačnih jedinica pakovanja kao što su ampule, na kojima se podaci iz tačke 26. ne mogu prikazati, tada na spoljnjem pakovanju treba da se obezbedi etiketa sa navedenim podacima. Unutrašnje pakovanje treba da sadrži bar sledeće informacije:
a) ime sponzora, ugovorne istraživačke organizacije angažovane za sprovođenje ispitivanja ili istraživača;
b) način primene (može da se izostavi za čvrste farmaceutske oblike za oralnu upotrebu) i u slučaju otvorenog ispitivanja naziv/identifikaciju leka i dozu/jačinu;
c) broj/šifru serije leka radi identifikovanja proizvoda i postupka pakovanja;
d) referentnu šifru protokola ispitivanja koja omogućava identifikovanje ispitivanja, mesta gde se sprovodi ispitivanje, istraživača i sponzora, ako ti podaci nisu prikazani na drugom mestu;
e) identifikacioni broj ispitanika/terapije i u odgovarajućem slučaju broj posete lekara.
31. U cilju pojašnjenja pomenutih informacija mogu da se koriste simboli i piktogrami. Dodatne informacije, upozorenja i/ili uputstva za rukovanje takođe se mogu prikazati.
32. Za klinička ispitivanja sa karakteristikama određenim u članu 14. Direktive 2001/20/EC, treba da se dodaju sledeći podaci na originalan kontejner, ali se time originalna etiketa ne sme učiniti nejasnom:
i) ime sponzora, ugovorne istraživačke organizacije angažovane za sprovođenje ispitivanja ili istraživača;
ii) referentnu šifru protokola ispitivanja koja omogućava identifikovanje mesta ispitivanja, istraživača i ispitanika.
33. Ako je neophodno da se promeni rok upotrebe leka za kliničko ispitivanje, on treba da se obeleži dodatnom etiketom. Ova dodatna etiketa treba da sadrži novi rok upotrebe i ponovljeni broj serije. Ona može da bude stavljena preko starog roka upotrebe, ali zbog kontrole kvaliteta, ne sme da pokriva originalni broj serije. Ovaj postupak dodatnog obeležavanja može da se izvodi na odobrenom mestu proizvodnje. Međutim, kada je to opravdano, ovaj postupak može da se izvrši na mestu kliničkog ispitivanja leka pod nadzorom farmaceuta iz tima koji sprovodi kliničko ispitivanje ili drugog medicinskog stručnjaka u skladu sa nacionalnim propisima. U slučajevima kada ovo nije moguće, postupak dodatnog obeležavanja može da izvrši monitor kliničkog ispitivanja koji je odgovarajuće za to obučen. Postupak treba da se izvrši u skladu sa principima dobre proizvođačke prakse, specifičnim i standardnim operativnim procedurama, kao i u skladu sa ugovorom ako je to primenljivo i postupak treba da proveri drugo lice. Ovo dodatno obeležavanje treba da bude dokumentovano kako u dokumentaciji o sprovođenju kliničkog ispitivanja tako i u dokumentaciji o proizvodnji serije leka namenjenog za kliničko ispitivanje.
34. S obzirom da proizvodni procesi nisu standardizovani i u potpunosti validirani, kontrola kvaliteta gotovog proizvoda je od posebnog značaja za obezbeđivanje usaglašenosti svake pojedinačne serije sa specifikacijom.
35. Kontrola kvaliteta treba da se obavlja u skladu sa Proizvodnim dosijeom leka i u skladu sa informacijama objavljenim u članu 9(2) Direktive 2001/20/EC. Treba da se izvrši i evidentira potvrđivanje efektivnosti prikrivanja, odnosno maskiranja identiteta proizvoda.
36. Uzorci se čuvaju iz dva razloga: prvi - da bi se obezbedio uzorak za potrebe kontrole kvaliteta i drugi da bi se obezbedio rezervni uzorak gotovog proizvoda. Zbog navedenih razloga uzorci mogu da budu:
Referentni uzorci: uzorak serije polaznog materijala, materijala za pakovanje, proizvoda u primarnom pakovanju ili gotovog proizvoda koji se čuva radi kontrole kvaliteta ukoliko za tim bude potrebe. U slučaju kada njihova stabilnost to dozvoljava, treba da se čuvaju i referentni uzorci iz kritičnih faza proizvodnje (npr. oni koje je potrebno laboratorijski ispitati i odobriti za dalju upotrebu), ili uzorci međuproizvoda koji su isporučeni na mesto van kontrole proizvođača.
Kontrolni uzorci: uzorak upakovanog gotovog proizvoda za svaku seriju pakovanja leka/fazu ispitivanja. Ovi uzorci se čuvaju za potrebe identifikacije. Na primer, izgleda, pakovanja, obeležavanja, uputstva, broja serije leka, roka upotrebe, ako se pojavi potreba za tim tokom roka upotrebe date serije.
U većini slučajeva referentni i kontrolni uzorci su identični, odnosno čuvaju se kao potpuno upakovane jedinice pakovanja leka. U tim slučajevima referentni i kontrolni uzorci se mogu smatrati međusobno zamenljivim. Referentni i kontrolni uzorci svake serije leka koji se ispituje, uključujući i "maskirane" proizvode, treba da se čuvaju najmanje dve godine nakon završetka ili zvaničnog prekida poslednjeg kliničkog ispitivanja u kome je korišćena ta serija, u zavisnosti od toga šta je od ovog duže.
Potrebno je razmotriti mogućnost čuvanja kontrolnih uzoraka sve dok se pripremi završni izveštaj o kliničkom ispitivanju, kako bi se omogućilo potvrđivanje identiteta proizvoda u slučaju istrage nekonzistentnosti rezultata kliničkog ispitivanja, kao deo istrage u vezi sa tim.
37. Mesto čuvanja referentnih i kontrolnih uzoraka treba da bude definisano ugovorom zaključenim između sponzora i proizvođača, kao i da bude omogućen pristup nadležnim institucijama, u bilo koje vreme.
Referentni uzorci gotovog proizvoda treba da se čuvaju u zemlji u okviru EEA ili u trećoj zemlji za koju je Evropska zajednica uspostavila odgovarajuće sporazume sa zemljom izvoznicom, kako bi se obezbedilo da proizvođač leka namenjenog za kliničko ispitivanje primenjuje standarde dobre proizvođačke prakse koji su najmanje ekvivalentni standardima važećim u EU. U izuzetnim slučajevima referentni uzorci gotovog proizvoda mogu da se čuvaju kod proizvođača u nekoj drugoj zemlji, u kom slučaju to treba da se opravda i dokumentuje u ugovoru zaključenom između sponzora, uvoznika iz zemlje u okviru EEA i proizvođača iz treće zemlje.
Količina referentnog uzorka treba da bude dovoljna da, bar u dva navrata, omogući celokupno laboratorijsko ispitivanje te serije, u skladu sa dosijeom leka namenjenog za kliničko ispitivanje (IMP) priloženim u postupku izdavanja odobrenja za kliničko ispitivanje.
U slučaju kontrolnih uzoraka, prihvatljivo je čuvanje informacija o finalnom pakovanju kao pisani ili elektronski zapis, ako takav zapis pruža dovoljno informacija i ako sistem ispunjava zahteve Aneksa 11.
38. Puštanje serije leka namenjenog za kliničko ispitivanje (videti tačku 43.) ne sme da bude izvršeno pre nego što Kvalifikovano lice potvrdi da su ispunjeni uslovi iz člana 13.3 Direktive 2001/20/EC (videti član 39). Kvalifikovano lice treba da uzme u obzir elemente navedene u tački 40. ovog aneksa.
39. Dužnosti Kvalifikovanog lica u vezi sa lekovima namenjenim za kliničko ispitivanje su uslovljene različitim okolnostima koje mogu da nastanu, a pomenute su u daljem tekstu. U tabeli 2. rezimirani su elementi koji se mogu smatrati najčešćim okolnostima:
a) i) Ako je lek proizveden u okviru EU, a nema dozvolu za stavljanje u promet na teritoriji EU, dužnosti Kvalifikovanog lica su utvrđene članom 13.3 (a) Direktive 2001/20/EC;
b) ii) Ako je lek poreklom iz prometa u okviru EU u skladu sa članom 80(b) Direktive 2001/83/EC i ima dozvolu za stavljanje u promet EU, bez obzira na mesto proizvodnje, dužnosti su iste kao gore navedene, međutim, obim sertifikovanja može da bude ograničen samo na garantovanje da su proizvodi u skladu sa zahtevom za odobrenje za sprovođenje kliničkog ispitivanja i svim kasnijim postupcima prikrivanja, odnosno maskiranja identiteta leka, kao i pakovanja i obeležavanja specifičnim za određeno kliničko ispitivanje. Obim Proizvodnog dosijea leka biće ograničen na sličan način (videti 9);
c) Ako je lek uvezen direktno iz treće zemlje, dužnosti Kvalifikovanog lica su utvrđene članom 13.3(b) Direktive 2001/20/EC. Kada je lek koji je namenjen za kliničko ispitivanje uvezen iz treće zemlje, a predmet je sporazuma između EZ i te zemlje, npr. Sporazum o uzajamnom priznavanju, primenjuju se ekvivalentni standardi dobre proizvođačke prakse pod uslovom da se takav sporazum odnosi na lek koji je u pitanju. Kada ne postoji Sporazum o uzajamnom priznavanju, Kvalifikovano lice treba da utvrdi da se primenjuju ekvivalentni standardi dobre proizvođačke prakse na osnovu poznavanja sistema kvaliteta proizvođača leka. Ovo poznavanje se po pravilu stiče kroz proveru (audit) sistema kvaliteta proizvođača. U svakom slučaju, Kvalifikovano lice može da izda potvrdu na osnovu dokumentacije koju je dostavio proizvođač iz treće zemlje (videti 40);
d) Za uvezene komparativne lekove, gde se ne može dobiti adekvatno uverenje radi potvrđivanja da je svaka serija proizvedena u skladu sa ekvivalentnim standardima dobre proizvođačke prakse, dužnost Kvalifikovanog lica je definisana u članu 13.3(c) Direktive 2001/20/EC.
40. Procena svake serije leka radi sertifikovanja pre puštanja može da obuhvata:
- dokumentaciju o proizvodnji serije, uključujući izveštaje o kontroli, zapise o procesnoj kontroli i izjavu o puštanju serije koja potvrđuje usklađenost sa proizvodnim dosijeom leka, nalog, protokol i šifru randomizacije. Ova dokumentacija treba da bude overena od strane ovlašćenih lica i treba da obuhvati sva odstupanja ili planirane izmene, kao i sve kasnije dodatne provere ili ispitivanja o kojima se, u skladu sa sistemom kvaliteta, vode zapisi;
- uslove proizvodnje;
- validacioni status postrojenja, procesa i metoda;
- kontrolu kvaliteta gotovog proizvoda;
- rezultate svake analize ili ispitivanja obavljenog nakon uvoza;
- kada je to primenljivo;
- izveštaje o stabilnosti;
- poreklo i potvrdu uslova skladištenja i transporta;
- izveštaje provere (audit) sistema kvaliteta proizvođača;
- dokumenta kojima se potvrđuje da proizvođač ima dozvolu za proizvodnju lekova za kliničko ispitivanje ili komparativnih lekova namenjenih izvozu, izdata od strane nadležnih organa zemlje izvoza;
- u odgovarajućem slučaju, zakonom propisane uslove za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet, primenljive standarde dobre proizvođačke prakse i sve zvanične potvrde o usklađenosti sa dobrom proizvođačkom praksom;
- sve druge faktore koje Kvalifikovano lice treba da zna, a od značaja su za kvalitet serije leka.
Važnost pomenutih elemenata zavisi od zemlje porekla proizvoda, proizvođača i statusa leka (ima ili nema dozvolu za stavljanje u promet u EU ili trećoj zemlji) kao i od faze razvoja proizvoda. Sponzor treba da obezbedi da su elementi koje je Kvalifikovano lice uzelo u obzir prilikom sertifikovanja/puštanja serije leka usklađeni sa informacijama shodno članu 9(2) Direktive 2001/20/EC. Videti takođe tačku 44.
41. Kada se lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje proizvode i pakuju na različitim mestima, pod nadzorom različitih Kvalifikovanih lica, treba da se poštuju preporuke navedene u Aneksu 16. Smernice dobre proizvođačke prakse, ako su primenljive.
42. Kada se pakovanje ili obeležavanje, ako je to dozvoljeno nacionalnim propisima, izvodi na mestu kliničkog ispitivanja pod nadzorom farmaceuta iz tima za kliničko ispitivanje ili drugog medicinskog stručnjaka kome je to dozvoljeno u skladu ovim propisima, nije neophodno da Kvalifikovano lice potvrdi pomenute postupke. Sponzor je odgovoran za obezbeđivanje adekvatnog dokumentovanja sprovedenog postupka i izvođenja u skladu sa načelima Smernice dobre proizvođačke prakse i u vezi sa tim treba da potraži savet Kvalifikovanog lica.
43. Lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje treba da budu pod kontrolom sponzora sve do završetka dvostepene procedure: sertifikovanja serije leka od strane Kvalifikovanog lica i odobrenja za upotrebu u kliničkom ispitivanju od strane sponzora nakon ispunjenja uslova iz člana 9. (početak kliničkog ispitivanja) Direktive 2001/20/EC. Obe faze dvostepene procedure treba da se evidentiraju* i zapisi čuvaju u odgovarajućem dosijeu o kliničkom ispitivanju, koje vodi sponzor ili se vodi u njegovo ime. Sponzor treba da obezbedi da su detalji koji su navedeni u zahtevu za odobrenje kliničkog ispitivanja i razmotreni od strane Kvalifikovanog lica, u skladu sa onim koji su konačno prihvaćeni od nadležnih institucija. Treba da se uspostave odgovarajući aranžmani za ispunjavanje ovog zahteva. Praktično, ovo se najbolje može postići kroz proceduru kontrole izmena Proizvodnog dosijea leka namenjenog za kliničko ispitivanje i definisanjem u ugovoru između Kvalifikovanog lica i sponzora.
44. Isporuka lekova namenjenih za kliničko ispitivanje treba da se izvrši u skladu sa uputstvima u nalogu za isporuku koje daje sponzor, ili onaj koga je sponzor odredio da to uradi u njegovo ime.
45. Način dekodiranja treba da bude dostupan ovlašćenim osobama, pre nego što se lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje dostave na mesto kliničkog ispitivanja.
46. Treba da se vodi detaljna lista isporuka koje je izvršio proizvođač ili uvoznik. Liste isporuka naročito treba da sadrže navedene adrese svih primaoca isporuka.
47. Prenos lekova koji se ispituju sa jednog na drugo mesto ispitivanja treba da se obavlja samo u izuzetnim slučajevima. Takvi prenosi treba da budu predviđeni standardnom operativnom procedurom. Istorijat u vezi proizvoda kada je on van kontrole proizvođača, kroz npr. izveštaje o monitoringu ispitivanja i zapisi o uslovima skladištenja na mestu ispitivanja, treba da se razmotre u okviru procene podobnosti prenosa leka i tom prilikom treba da se traži savet Kvalifikovanog lica. Kada je potrebno izvršiti dodatno obeležavanje, proizvod treba da se vrati proizvođaču tog leka, ili drugom ovlašćenom proizvođaču, kao i Kvalifikovanom licu na ponovno sertifikovanje/puštanje. Neophodno je čuvati zapise o tim postupcima i obezbediti njihovu potpunu sledljivost.
_______
* usaglašena forma odluke o sertifikovanju/puštanju serije leka za kliničko ispitivanje radi olakšavanja prometa između zemalja članica dat je u prilogu 3.
48. Zaključke o sprovedenim istragama u vezi sa reklamacijama na kvalitet leka treba da razmotri proizvođač ili uvoznik sa sponzorom (ako nisu ista lica). Kvalifikovano lice i lica odgovorna za sprovođenje kliničkog ispitivanja treba da razmotre ove zaključke kako bi se procenio potencijalni uticaj na dalji tok ispitivanja, razvoja leka i uticaj na ispitanike.
Povlačenje
49. Procedure povlačenja leka koji se klinički ispituje, kao i dokumentovanje ovih povlačenja treba da utvrdi sponzor u saradnji sa proizvođačem ili uvoznikom (ako nisu u pitanju ista lica). Istraživač i monitor kliničkog ispitivanja treba da znaju svoje odgovornosti u okviru procedure povlačenja.
50. Sponzor treba da obezbedi da dobavljač komparativnog leka ili drugog leka koji će se koristiti u kliničkom ispitivanju poseduje sistem putem koga može da obavesti sponzora o potrebi povlačenja bilo kog od lekova koje je dostavio.
Povraćaj
51. Povraćaj lekova koji se klinički ispituju može da se izvrši pod uslovima koje je definisao sponzor, a koji su precizirani u odobrenim standardnim operativnim procedurama.
52. Vraćeni lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje treba da budu jasno obeleženi kao takvi i da se čuvaju u odgovarajućem, namenskom prostoru pod kontrolom. Treba da se vode i čuvaju zapisi o povraćaju lekova.
53. Sponzor je odgovoran za uništavanje neupotrebljenih i/ili vraćenih lekova namenjenih za kliničko ispitivanje. Ovi lekovi se ne mogu uništavati bez pisanog odobrenja sponzora.
54. Sponzor treba da vodi zapise o obračunu količina isporučenih, iskorišćenih i vraćenih lekova, ili to treba uraditi u njegovo ime, za svako mesto ispitivanja i svaku fazu ispitivanja. Uništavanje neiskorišćenih lekova za kliničko ispitivanje treba da se obavi za svako mesto kliničkog ispitivanja i svaku fazu kliničkog ispitivanja, tek nakon što se sve neusaglašenosti količina istraže, obrazlože na odgovarajući način i nakon što je obračun količina upotrebljenog leka odobren. O uništavanju treba da se vode zapisi tako da svi postupci uništavanja budu opravdani u pogledu količina. Ove zapise treba da čuva sponzor.
55. Sponzoru treba da se dostavi potvrda sa datumom izvršenog uništavanja lekova za kliničko ispitivanje ili potvrda o prijemu lekova na uništavanje. Ovi dokumenti treba da omoguće sledljivost serije leka koji se ispituje i/ili brojeve ispitanika kao i stvarne količine leka koje su uništene.
Tabela 1. Obeležavanje pakovanja lekova za kliničko ispitivanje (tačke 26. do 30.)
(a) ime, adresa i broj telefona sponzora, ugovorne istraživačke organizacije ili istraživača (glavni kontakt za informacije o proizvodu, kliničkom ispitivanju i za hitno otkrivanje); |
OPŠTI SLUČAJ podaci a26 do k UNUTRAŠNJE PAKOVANJE a28 b29 c d e UNUTRAŠNJE PAKOVANJE a27 b29,30 13 c d e |
Tabela 2: Puštanje serije proizvoda
ELEMENTI KOJI SE UZIMAJU U OBZIR31 |
PROIZVOD DOSTUPAN NA TRŽIŠTU EU |
PROIZVOD UVEZEN IZ TREĆE ZEMLJE |
|||
|
Proizvod je proizveden u EU, a nema dozvolu za stavljanje u promet |
Proizvod ima dozvolu za stavljanje u promet i dostupan je na tržištu EU |
Proizvod bez dozvole za stavljanje u promet u EU |
Proizvod ima dozvolu za stavljanje u promet u EU |
Komparativni lek, za koji dokumentacija koja potvrđuje da je svaka serija proizvedena u skladu sa uslovima koji su bar ekvivalentni uslovima datim u Direktivi 2003/94/EC, ne može da se dobije |
PRE POSTUPKA KLINIČKOG ISPITIVANJA |
|
||||
a) uslovi transporta i skladištenja |
DA |
||||
b) svi relevantni faktori32 koji pokazuju da je svaka serija proizvedena i puštena u skladu sa: Direktivom 2003/94/EC, ili standardima dobre proizvođačke prakse koji su bar ekvivalentni standardima utvrđenim u Direktivi 2003/94/EC |
DA - |
|
DA33 |
|
|
c) Dokumentacija koja pokazuje da je svaka serija puštena u okviru EU u skladu sa zahtevima EU GMP (videti Direktivu 2001/83/EC, član 51.), ili dokumentacija koja pokazuje da je proizvod dostupan na tržištu EU i da je nabavljen u skladu sa članom 80(b) Direktive 2001/83/EC |
|
DA |
|
||
d) Dokumentacija koja pokazuje da su ispunjeni propisani zakonski uslovi za dobijanje dozvole za stavljanje u promet u zemlji proizvođača i dokumentacija koja pokazuje da je proizvod dostupan na tržištu u toj zemlji |
|
DA |
|||
e) Rezultati svih analiza, testova i provera izvršenih da bi se procenio kvalitet uvezenih serija u skladu sa: dozvolom za stavljanje u promet (videti Direktivu 2001/83/EC, član 51 b), ili |
|
- |
DA |
- |
|
Proizvodnim dosijeom leka, nalogom, postupkom podnošenja regulatornim organima na osnovu člana 9.2. |
|
DA |
- |
DA |
|
Kada ove analize i testovi nisu izvršeni u EU, onda to mora da se opravda, a Kvalifikovano lice mora da potvrdi da su one izvršene u skladu sa standardima GMP koji su bar ekvivalentni standardima utvrđenim u Direktivi 2003/94/EC. |
|
DA |
DA |
DA |
|
NAKON POSTUPKA KLINIČKOG ISPITIVANJA |
|||||
f) Pored procene pre postupka kliničkog ispitivanja, svi dalji bitni faktori32 koji pokazuju da je svaka serija proizvedena u svrhu slepog kliničkog ispitivanja, pakovanja specifičnog za kliničko ispitivanje, obeležavanja i testiranja su u skladu sa: |
DA |
|
|||
Direktivom 2003/94/EC, ili standardima dobre proizvođačke prakse koji su bar ekvivalentni standardima utvrđenim u Direktivi 2003/94/EC |
- |
DA33 |
|||
_______
26 Adresa i broj telefona glavnog kontakta za informacije o proizvodu, kliničkom ispitivanju i za hitno otkrivanje ne moraju da se naznače na etiketi kada je ispitaniku data kartica koja sadrži ove podatke, a dato mu je uputstvo da ove podatke čuva kod sebe sve vreme (tačka 27)
27 U slučaju kada spoljnje pakovanje sadrži podatke navedene u tački 26.
28 Adresa i broj telefona glavnog kontakta za informacije o proizvodu, kliničkom ispitivanju i za hitno otkrivanje ne moraju da se naznače na etiketi
29 Način upotrebe može da se izostavi za čvrste farmaceutske oblike za oralnu upotrebu
30 Farmaceutski oblik i pojedinačna doza/jačina mogu da se izostave
31 U svim slučajevima kada informacija, u skladu sa članom 9. (Direktive 2001/20/EC treba da bude u skladu sa faktorima koje razmatra Kvalifikovano lice koje sertifikuje seriju pre puštanja
32 Ovi faktori su rezimirani u tački 40.
33 Kada se Sporazum o uzajamnom priznavanju ili sličnim ugovorom kojim su obuhvaćeni ovi proizvodi, priznaje da se primenjuju ekvivalentni standardi dobre proizvođačke prakse
[MEMORANDUM PROIZVOĐAČA]
SADRŽAJ SERTIFIKATA SERIJE
u skladu sa članom 13.3 Direktive 2001/20/EC
(1) Naziv (nazivi) leka(ova)/šifra(e) leka(ova), kako je navedeno u zahtevu za odobrenje kliničkog ispitivanja, gde je to primenljivo.
(2) EudraCT No (Eudra broj kliničkog ispitivanja) i broj protokola sponzora, kada je primenljivo.
(3) Jačina
Identitet (ime) i količina po jediničnoj dozi za sve aktivne supstance za sve lekove za kliničko ispitivanje IMP (uključujući placebo). Način na koji se navodi ova informacija ne sme da otkrije šifru ispitivanja.
(4) Dozni oblik (farmaceutski oblik)
(5) Veličina pakovanja (sadržaj primarnog pakovanja) i vrsta (npr. bočice, boce, blisteri).
(6) Broj serije
(7) Rok trajanja/datum retesta/upotrebe
(8) Ime i adresa proizvođača gde se nalazi Kvalifikovano lice koje izdaje ovaj sertifikat.
(9) Broj dozvole za proizvodnju za mesto navedeno u tački 8.
(10) Komentari/napomene
(11) Dodatne informacije koje QP smatra relevantnim.
(12) Izjava o sertifikovanju.
(13) "Ovim potvrđujem da ova serija odgovara zahtevima člana 13.3 Direktive 2001/20/EC"
(14) Ime QP koji potpisuje sertifikat
(15) Potpis
(16) Datum potpisivanja
Obrazloženje
Lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje ne smeju da se koriste za kliničko ispitivanje u zemlji Evropske ekonomske zone pre okončanja dvostepene procedure u skladu sa tačkom 43. ovog aneksa. Prvi korak je sertifikovanje svake serije od strane Kvalifikovanog lica proizvođača ili uvoznika da je usklađena sa zahtevima člana 13.3(a),(b) ili (c) Direktive 2001/20/EC, što je dokumentovano u skladu sa članom 13.4 ove direktive. U skladu sa Direktivom 2001/20/EC serija leka namenjenog za kliničko ispitivanje neće biti podvrgnuta daljim kontrolama u skladu sa članom 13.3(a), (b) ili (c) ove direktive prilikom prometa između zemalja članica ako ima sertifikat za seriju potpisan od strane Kvalifikovanog lica (QP). U cilju olakšavanja slobodnog prometa lekova namenjenih za kliničko ispitivanje između zemalja članica, sadržaj ovih sertifikata treba da bude u skladu sa usaglašenom formom koja je data u prilogu 3. Ova forma može da se koristi za sertifikovanje serija namenjenih za upotrebu u zemlji proizvođača ili uvoznika koja je članica EU.
PROIZVODNJA LEKOVA DOBIJENIH IZ KRVI ILI KRVNE PLAZME HUMANOG POREKLA
Rečnik
Glavna dokumentacija o plazmi (PMF)
Glavna dokumentacija o plazmi (PMF), u skladu sa navedenim u Direktivi 2001/83/EC (Aneks I, deo III, br. 1.1.a) je zasebna dokumentacija, odvojena od dokumentacije za dozvolu za stavljanje leka u promet. Ona sadrži sve bitne, detaljne podatke o karakteristikama kompletne plazme humanog porekla korišćene kao polazni materijal i/ili sirovina za proizvodnju podfrakcija ili međufrakcija, sastojaka pomoćnih i aktivnih supstanci, koji su sastavni deo lekova ili medicinskih sredstava dobijenih iz krvi.
Komponenta krvi
Komponenta krvi, u skladu sa navedenim u Direktivi 2002/98/EC (Član 3b), je terapijska komponenta krvi (eritrociti, leukociti, trombociti i plazma) koja može da se pripremi različitim metodama.
Krv
Krv, u skladu sa navedenim u Direktivi 2002/98/EC (Član 3a), je puna krv prikupljena od davaoca i obrađena ili za transfuziju ili dalju proizvodnju.
Kvalifikovano lice (QP)
Kvalifikovano lice je lice u skladu sa navedenim u Direktivi 2001/83/EC (Član 48).
Lekovi dobijeni iz krvi ili plazme humanog porekla
Lekovi dobijeni iz krvi ili plazme humanog porekla, u skladu sa navedenim u Direktivi 2001/83/EC (član 1 broj 10), su lekovi na bazi komponenata krvi koji se proizvode industrijskim postupkom u državnim ili privatnim ustanovama.
Obrada
U skladu sa terminologijom Direktive 2005/62/EC, "obrada znači bilo koji korak u pripremi komponente krvi koji se sprovodi između prikupljana krvi i izdavanja komponente krvi", npr. razdvajanje i zamrzavanje komponenata krvi. Za potrebe ovog aneksa, obrada se dodatno odnosi i na postupke koji se sprovode u ustanovi ovlašćenoj za prikupljanje krvi, a koji su specifični za plazmu za frakcionisanje.
Odgovorno lice (RP)
Odgovorno lice je lice u skladu sa navedenim u Direktivi2002/98/EC (Član 9).
Plazma za frakcionisanje
Plazma za frakcionisanje, u monografiji Evropske farmakopeje navedena kao "Plazma humanog porekla za frakcionisanje" (0853), je tečni deo krvi humanog porekla koji ostaje nakon razdvajanja od ćelija krvi koja je prikupljena u epruvetu sa antikoagulansom ili koja je tokom afereze izdvojena kontinuiranom filtracijom ili centrifugiranjem krvi sa antikoagulansom; namenjena za proizvodnju lekova iz plazme, pre svega albumina, faktora koagulacije i imunoglobulina humanog porekla.
Proizvodi iz krvi
Proizvod iz krvi, u skladu sa navedenim u Direktivi 2002/98/EC (Član 3c), je terapijski proizvod dobijen iz iz krvi ili plazme humanog porekla.
Smernice dobre prakse
Smernice dobre prakse daju tumačenje standarda i specifikacija Evropske Zajednice koji su postavljeni u Aneksu Direktive 2005/62/EC i koji se odnose na sistem kvaliteta u ustanovama ovlašćenim za prikupljanje krvi.
Ugovor o programu frakcionisanja sa trećim zemljama
Ugovorno frakcionisanje na mestu za frakcionisanja/kod proizvođača u zemljama EU/EEA, kada se kao polazni materijal koristi materijal iz trećih zemalja, a dobijeni proizvodi nisu namenjeni za promet u zemljama EU/EEA.
Ustanova ovlašćena za prikupljanje krvi (blood establishment)
U skladu sa navedenim u Direktivi 2002/98/EC (Član 3e), bilo koja organizacija ili telo odgovorno za prikupljanje i testiranje krvi i komponenata krvi humanog porekla, bez obzira na njihovu namenu, kao i za obradu, skladištenje i distribuciju kada se koriste za transfuziju. Iako ova definicija ne obuhvata bolničke banke krvi, podrazumeva se da obuhvata centre u kojima se izvodi afereza.
Frakcionisanje, ustanova/mesto za frakcionisanje
Frakcionisanje je proces proizvodnje u ustanovi/mestu za frakcionisanje tokom koga se komponente plazme razdvajaju/prečišćavaju različitim fizičkim i hemijskim metodama kao što su precipitacija, hromatografija.
1.1 Odredbe ovog aneksa se primenjuju na lekove dobijene iz krvi ili plazme humanog porekla, frakcionisane ili uvezene u zemlje EU/EEA. Aneks se primenjuje i na polazni materijal (npr. plazma humanog porekla) za proizvodnju ovih lekova. U skladu sa uslovima postavljenim u Direktivi 2003/63/EC, zahtevi se primenjuju i na stabilne derivate krvi ili plazme humanog porekla (npr. albumin) koji su ugrađeni u medicinska sredstva.
1.2 Ovaj aneks definiše specifične zahteve dobre proizvođačke prakse (GMP) za obradu, skladištenje i transport plazme humanog porekla koja se koristi za frakcionisanje i proizvodnju lekova iz krvi ili plazme humanog porekla.
1.3 Ovaj aneks sadrži specifične odredbe koje se odnose na polazni materijal koji je uvezen iz trećih zemalja i na programe ugovornog frakcionisanja za potrebe treće zemlje.
1.4 Ovaj aneks se ne primenjuje na komponente krvi koje se koriste za transfuziju.
2.1 Lekovi dobijeni iz krvi ili plazme humanog porekla (i njihove aktivne supstance koje se koriste kao polazni materijal) moraju da budu u skladu sa principima i smernicama dobre proizvođačke prakse (utvrđenim u Direktivi 2003/94/EC i EU Smernicama o Dobroj proizvođačkoj praksi koje je objavila Evropska Komisija), kao i dozvolom za stavljanje leka u promet. Oni se smatraju biološkim lekovima, a polazni materijal sadrži biološke supstance kao što su ćelije ili tečnosti (uključujući krv ili plazmu) humanog porekla (Direktiva 2001/83/EC Aneks I deo 1, br. 3.2.1.1.b). Određene specifične osobine proizilaze iz biološke prirode izvornog materijala. Npr. agensi koji prenose bolesti, posebno virusi, mogu da kontaminiraju izvorni materijal. Stoga, kvalitet i bezbednost ovih proizvoda zavise od kontrole izvornog materijala i njegovog porekla, kao i od narednih proizvodnih postupaka uključujući testiranje markera infekcije, otklanjanje i inaktivaciju virusa.
2.2 Aktivne supstance koje se koriste kao polazni materijal za proizvodnju lekova moraju da budu u skladu sa principima i smernicama dobre proizvođačke prakse (videti tačku 2.1). Za prikupljanje i testiranje polaznog materijala dobijenog iz krvi i plazme humanog porekla, primenjuju se zahtevi definisani u Direktivi 2002/98/EC. Prikupljanje i testiranje moraju da se sprovedu u skladu sa odgovarajućim sistemom kvaliteta za koji su standardi i specifikacije definisani u Aneksu Direktive 2005/62/EC i protumačeni u smernicama dobre prakse iz člana 2(2) Direktive 2005/62/EC. Osim toga, zahtevi Direktive 2005/61/EC se odnose na sledljivost i na prijavljivanje ozbiljnih neželjenih reakcija i događaja od davaoca do primaoca. Dodatno treba da se razmotre i monografije Evropske farmakopeje (Direktiva 2001/83/EC, Aneks 1, deo III br. 1.1.b).
2.3 Polazni materijal za proizvodnju lekova dobijenih iz krvi ili plazme humanog porekla, koji je uvezen iz trećih zemalja i namenjen za upotrebu ili distribuciju u zemljama EU/EEA, mora da zadovoljava standarde jednake standardima Zajednice i specifikacijama sistema kvaliteta koji se odnosi na ustanove ovlašćene za prikupljanje krvi kako je navedeno u Direktivi Komisije 2005/62/EC (Uvodna izjava 6; član 2(3)); zahteve u pogledu sledljivosti i prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija i događaja kako je navedeno u Direktivi Komisije 2005/61/EC (Uvodna izjava 5; član 7); tehničke zahteve za krv i komponente krvi kako je navedeno u Direktivi Komisije 2004/33/EC (Uvodna izjava 4; član 2.3 Aneksa V).
2.4 U slučaju programa ugovornog frakcionisanja sa trećim zemljama, polazni materijal uvezen iz trećih zemalja mora da ispunjava zahteve kvaliteta i bezbednosti kako je utvrđeno u Direktivi 2002/98/EC i Aneksu B Direktive 2004/33/EC. Aktivnosti sprovedene u zemljama EU/EEA moraju u potpunosti da budu u skladu sa smernicama dobre proizvođačke prakse. Potrebno je razmotriti standarde i specifikacije Zajednice koji se odnose na sistem kvaliteta u ustanovama koje prikupljaju krv i koji su navedeni u Direktivi Komisije 2005/62/EC; zahteve u pogledu sledljivosti i prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija i događaja koji su navedeni u Direktivi Komisije 2005/61/EC; smernice i preporuke SZO navedene u dodatku ovog aneksa.
2.5 Za sve korake koji slede nakon prikupljanja i testiranja (npr. obrada, uključujući razdvajanje, zamrzavanje, skladištenje i transport do proizvođača) primenjuju se zahtevi Direktive 2001/83/EC i, prema tome, moraju da se sprovode u skladu sa principima i smernicama dobre proizvođačke prakse. Po pravilu, ove aktivnost se sprovode pod odgovornošću Kvalifikovanog lica (QP) nosioca dozvole za proizvodnju lekova. Kada se specifični proizvodni postupci u vezi sa frakcionisanjem plazme obavljaju u ustanovama ovlašćenim za prikupljanje krvi, specifično imenovanje Kvalifikovanog lica (QP) međutim, ne može da bude proporcionalno s obzirom na prisustvo i odgovornost Odgovornog lica (RP). Da bi se rešila ova konkretna situacija i kako bi se na odgovarajući način obezbedila zakonska odgovornost Kvalifikovanog lica, između mesta za frakcionisanje/proizvođača i ustanove ovlašćene za prikupljanje krvi treba da bude zaključen ugovor u skladu sa Poglavljem 7 Smernica dobre proizvođačke prakse, kojim su definisane odgovarajuće odgovornosti i detaljni zahtevi kako bi se obezbedila usaglašenost. Odgovorno lice (RP) u ustanovi ovlašćenoj za prikupljanje krvi i Kvalifikovano lice (QP) mesta za frakcionisanje/proizvođača (vidi 3.5) treba da budu uključeni u sačinjavanje ovog ugovora. Kvalifikovano lice (QP) treba da obezbedi vršenje provera (audit) kako bi se potvrdilo da ustanova ovlašćena za prikupljanje krvi postupa u skladu sa ugovorom.
2.6 Specifični zahtevi za dokumentaciju i druge postupke koji se odnose na polazni materijal za lekove dobijene iz plazme su definisani u Glavnoj dokumentaciji o plazmi (PMF).
3.1 Upravljanje kvalitetom treba da pokriva sve faze od selekcije dobrovoljnih davalaca do isporuke gotovog proizvoda. Za sve faze prikupljanja i testiranja krvi i plazme humanog porekla koja se koristi za proizvodnju lekova upućuje se na Direktivu 2005/61/EC o sledljivosti, uključujući i isporuku plazme u ustanovu/mesto za frakcionisanje, kao i na Direktivu 2005/62/EC.
3.2 Krv ili plazmu koji se koriste kao izvorni/polazni materijal za proizvodnju lekova moraju da prikupljaju ustanove ovlašćene za prikupljanje krvi i moraju da se testiraju u laboratorijama koje primenjuju sistem kvaliteta u skladu sa Direktivom 2005/62/EC, koje imaju dozvolu izdatu od strane nadležnih organa i koje podležu redovnom inspekcijskom nadzoru kako je navedeno u Direktivi 2002/98/EC. U skladu sa navedenim u Direktivi 2001/83/EC, proizvođač treba da obavesti nadležno telo EU o programu ugovornog farkcionisanja sa trećim zemljama.
3.3 Ako se plazma uvozi iz trećih zemalja, onda treba da se nabavlja od odobrenih dobavljača (npr. ustanove ovlašćene za prikupljanje krvi, uključujući eksterna skladišta). Oni treba da budu navedeni u specifikaciji polaznog materijala koja je ustanovljena na mestu za frakcionisanje/kod proizvođača, da budu prihvaćeni od strane nadležnih organa zemalja EU/EEA (npr. na osnovu sprovedenih inspekcija), kao i od strane Kvalifikovanog lica (QP) mesta za frakcionisanje u zemljama EU/EEA. Izdavanje sertifikata i odobravanje plazme (plazme za frakcionisanje) kao polaznog materijala, objašnjeni su u odeljku 6.8.
3.4 Kvalifikacija dobavljača, uključujući provere (audit), sprovodi se od strane mesta za frakcionisanje/proizvođača prema pisanim procedurama. Rekvalifikacija treba da se sprovodi u redovnim intervalima uzimajući u obzir pristup zasnovan na riziku.
3.5 Između mesta za frakcionisanje/proizvođača gotovog proizvoda i ustanove koja je ovlašćena za prikupljanje krvi, treba da bude zaključen pisani ugovor koji sadrži najmanje sledeće ključne elemente:
- definiciju dužnosti i odgovornosti,
- zahteve koji se odnose na sistem kvaliteta i dokumentaciju,
- kriterijume za odabir dobrovoljnih davalaca i testiranje,
- zahteve za separaciju krvi na komponente krvi/plazmu,
- zamrzavanje plazme,
- čuvanje i transport plazme,
- sledljivost i prikupljanje informacija (uključujući neželjene događaje).
Rezultati testova svih jedinica plazme iz ustanove koja je ovlašćena za prikupljanje krvi treba da budu dostupni mestu za frakcionisanje/proizvođaču leka. Takođe, bilo koji korak frakcionisanja koji je poveren treba da bude definisan u pisanom ugovoru.
3.6 Za planiranje, procenu i dokumentovanje svih izmena koje mogu da utiču na kvalitet i bezbednost proizvoda ili na sledljivost, treba da se uspostavi zvaničan sistem kontrole izmena. Potencijalni uticaj predloženih izmena treba da se procenjuje. Potrebno je da se odredi dodatno testiranje i validacija, a posebno inaktivacija i uklanjanje virusa.
3.7 Potrebno je da postoji adekvatna strategija o bezbednosti sa ciljem da se minimizira rizik od infektivnih agenasa i novijih infektivnih agenasa. Strategija treba da sadrži procenu rizika koja:
- definiše vreme zadržavanja u karantinu (interno vreme karantina) pre obrade plazme npr. za uklanjanja sledljivih (look back) jedinica34,
- uzima u obzir sve aspekte redukcije virusa i/ili testiranja na infektivne agense ili surogate,
- uzima u obzir mogućnost redukcije virusa, veličinu pula i druge važne aspekte procesa proizvodnje.
_______
34 Jedinice plazme, koje su donirali davaoci donacija tokom određenog vremena (kako je definisano na nacionalnoj/EU osnovi) pre nego što je pronađeno da je donacija od visoko rizičnog davaoca donacije, trebalo bi isključiti iz obrade, npr. zbog pozitivnog rezultata testa
4. Sledljivost i mere koje se preduzimaju nakon prikupljanja
4.1 Mora da se uspostavi sistem koji obezbeđuje sledljivost svake donacije, od davalaca donacije preko ustanove koja je ovlašćena za prikupljanje krvi do serije gotovog proizvoda i obrnuto.
4.2 Treba da se definišu odgovornosti za sledljivost proizvoda (ne sme da bude praznina):
- od davalaca donacije u ustanovi koja je ovlašćena za prikupljanje krvi do ustanove/mesta za frakcionisanje (ovo je odgovornost Odgovornog lica - RP u ustanovi koja prikuplja krv),
- od ustanove/mesta za frakcionisanje do proizvođača leka i bilo kog drugog objekta, proizvođača leka ili medicinskog sredstva (ovo je odgovornost Kvalifikovanog lica - QP).
4.3 Podaci potrebni za potpunu sledljivost moraju da se čuvaju najmanje 30 godina prema članu 4. Direktive 2005/61/EC i članu 14. Direktive 2002/98/EC.
4.4 Ugovori (pomenuti u tački 3.5) između ustanova koje su ovlašćene za prikupljanje krvi (uključujući i laboratorije koje vrše testiranje) i ustanove/mesta za frakcionisanje/proizvođača treba da osiguraju da sledljivost i mere koje se preduzimaju nakon prikupljanja, pokrivaju čitav lanac od prikupljanja plazme do svih proizvođača koji su odgovorni za puštanje u promet gotovog proizvoda.
4.5 Ustanove ovlašćene za prikupljanje krvi treba da obaveste ustanovu/mesto za frakcionisanje/proizvođača o svakom događaju koji može da utiče na kvalitet i bezbednost proizvoda, uključujući događaje navedene u Aneksu II delu A i Aneksu III delu A Direktive 2005/61/EC, kao i o drugim važnim informacijama dobijenim nakon prihvatanja davalaca donacije i odobravanja plazme, npr. sledljivih (look back) informacija35 (informacije nakon prikupljanja). Ako se ustanova/mesto za frakcionisanje nalazi u trećoj zemlji, informacija treba da se prosledi proizvođaču koji je odgovoran za puštanje u zemlje EU/EEA bilo kog proizvoda koji je proizveden iz plazme na koju se ove informacije odnose. U oba slučaja, ukoliko je važno za kvalitet ili bezbednost gotovog proizvoda, ova informacija treba da se prosledi nadležnom organu odgovornom za ustanovu/mesto za frakcionisanje /proizvođača.
4.6 Procedura za obaveštavanje opisana u tački 4.5 se, takođe, primenjuje kada nadležna inspekcija naloži povlačenje bilo koje važeće dozvole /odobrenja izdatog ustanovi ovlašćenoj za prikupljanje krvi.
4.7 Upravljanje prikupljenim informacijama treba da se opiše u okviru standardnih operativnih procedura uzimajući u obzir obaveze i procedure za informisanje nadležnih organa. Mere koje se preduzimaju nakon prikupljanja informacija treba da budu dostupne kako je definisano u važećoj verziji "Napomena za smernice za lekove dobijene iz plazme" (Note for Guidance on Plasma Derived Medicinal Products) koju je usvojio Komitet za lekove za humanu upotrebu (CHMP) i objavila Evropske Agencije za lekove (EMA).
_______
35 Informacije koje se pojavljuju ako se za donaciju, koja je prethodno bila negativna za virusne markere, naknadno utvrdi da je pozitivna za bilo koji virusni marker ili bilo koji faktor rizika koji ukazuje na virusnu infekciju
5.1 Kako bi se minimizirala mikrobiološka kontaminacija ili unošenje stranog materijala u pul plazme, otapanje ili puliranje jedinica plazme treba da se sprovodi u prostoru koji odgovara zahtevima najmanje klase D čistoće kako je definisano u Aneksu 1 Smernica dobre proizvođačke prakse. Neophodno je da se nosi odgovarajuća odeća uključujući maske za lice i rukavice. Ostali postupci tokom procesa proizvodnje treba da budu u skladu sa zahtevima Aneksa 1 Smernica dobre proizvođačke prakse.
5.2 U skladu sa Aneksom 1 Smernica dobre proizvođačke prakse, monitoring ambijentalnih uslova treba da se vrši redovno, posebno tokom "otvaranja" kontejnera sa plazmom i tokom uzastopnih procesa otapanja i puliranja. Granice prihvatljivosti treba da se odrede.
5.3 U proizvodnji lekova dobijenih iz plazme, treba da se sprovedu postupci inaktivacije i uklanjanja virusa i da se preduzmu koraci u cilju sprečavanja unakrsne kontaminacije tretiranog sa netretiranim proizvodom. Nakon inaktivacije virusa, za proizvodnju treba da se koriste odgovarajuće namenske i odvojene prostorije i oprema.
5.4 Da bi se izbeglo izlaganje rutinske proizvodnje riziku od kontaminacije virusima koji se koriste tokom validacionih studija, validacija metoda za redukciju virusa ne sme da se sprovodi u proizvodnim pogonima. Validacija treba da se sprovodi prema važećoj verziji "Smernice za studije validacije virusa: dizajn, prilog i interpretacija studija o validaciji inaktivacije i uklanjanja virusa" (Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses), koju je usvojio Komitet za lekove za humanu upotrebu (CHMP) i objavila Evropske Agencije za lekove (EMA).
Polazni materijal
6.1 Polazni materijal treba da ispunjava zahteve relevantnih monografija Evropske farmakopeje i uslove utvrđene u dokumentaciji dozvole za stavljanje leka u promet, kao i u Glavnoj dokumentaciji o plazmi. Ovi zahtevi treba da se definišu u pisanim ugovorima (videti tačku 3.5) zaključenim između ustanove koja je ovlašćena za prikupljanje krvi i ustanove/mesta za frakcionisanje/ proizvođača i da se kontrolišu u okviru sistema kvaliteta.
6.2 Polazni materijal za program za frakcionisanje koji je ugovoren sa trećim zemljama treba da ispunjava zahteve navedene u tački 2.4.
6.3 U zavisnosti od načina prikupljanja (prikupljanje pune krvi ili automatizovana afereza), mogu da se primenjuju različiti procesni koraci. Svi procesni koraci (npr. centrifugiranje i/ili odvajanje, uzorkovanje, obeležavanje, zamrzavanje) treba da se definišu u pisanim procedurama.
6.4 Moraju da se izbegnu bilo kakve zamene jedinica i uzoraka plazme, posebno tokom obeležavanja, kao i bilo kakva kontaminacija, npr. prilikom oštećenja epruvete/zatvaranja kontejnera.
6.5 Zamrzavanje je kritičan korak za očuvanje (recovery) proteina plazme koji su nestabilni, npr. faktori koagulacije. Stoga, zamrzavanje treba da se izvrši primenom validirane metode što pre nakon prikupljanja (pogledati monografiju Evropske farmakopeje broj 0853 "Ljudska plazma za frakcionisanje" i kada je značajno monografiju broj 1646 "Ljudska plazma pulirana i tretirana postupkom inaktivacije virusa").
6.6 Skladištenje i transport krvi ili plazme u bilo kojoj fazi distributivnog lanca do ustanove/mesta za frakcionisanje treba da se definiše i evidentira. Ustanova/mesto za frakcionisanje treba da bude obaveštena o bilo kakvom odstupanju od definisane temperature. Treba da se koriste kvalifikovana oprema i validirane procedure.
Izdavanje sertifikata/odobravanje za upotrebu plazme kao polaznog materijala za frakcionisanje
6.7 Plazma za frakcionisanje se odobrava za upotrebu, npr. iz statusa karantina, isključivo primenom sistema i procedura koji obezbeđuju kvalitet neophodan za proizvodnju gotovog proizvoda. Plazma može da se distribuira do ustanove/mesta za frakcionisanje plazme/proizvođača isključivo nakon odobrenja od strane Odgovornog lica - RP (ili, u slučaju prikupljanja krvi/plazme u trećim zemljama, od strane lica sa ekvivalentnim odgovornostima i kvalifikacijama), kojim se potvrđuje da plazma za frakcionisanje odgovara zahtevima i specifikacijama koje su definisane u potpisanim ugovorima, kao i da su preduzeti svi koraci u skladu sa Dobrom praksom i Smernicama dobre proizvođačke prakse.
6.8 Nakon prijema u ustanovu/mesto za frakcionisanje, Kvalifikovano lice (QP) je odgovorno za odobravanje jedinica plazme za frakcionisanje. Kvalifikovo lice (QP) treba da potvrdi da plazma ispunjava sve zahteve relevantnih monografija i uslove postavljene u dokumentaciji dozvole za stavljanje leka u promet, kao i u Glavnoj dokumentaciji o plazmi i da, u slučaju da se plazma koristi za programe frakcionisanja koji su ugovoreni sa trećim zemljama, odgovara zahtevima navedenim u tački 2.4
Obrada plazme za frakcionisanje
6.9 Koraci tokom procesa frakcionisanja razlikuju se u zavisnosti od proizvoda i proizvođača i obično uključuju nekoliko procedura za frakcionisanje/prečišćavanje od kojih neke mogu da doprinesu inaktivaciji i/ili uklanjanju potencijalne kontaminacije.
6.10 Zahtevi za procese puliranja, uzorkovanja pula, frakcionisanja/prečišćavanja i inaktivaciju/uklanjanje virusa treba da budu definisani i u potpunosti ispunjeni.
6.11 Metode koje se koriste za proces inaktivacije virusa treba da se primenjuju uz strogo pridržavanje validiranih procedura i u skladu sa metodama koje su korišćene u studijama validacije virusa. Treba detaljno da se istraže greške u procedurama inaktivacije virusa. Kako svako odstupanje može da dovede u pitanje bezbednost finalnog proizvoda, pridržavanje validiranih procesa proizvodnje je posebno važno u procedurama za redukciju virusa. Treba da postoje procedure koje razmatraju ovaj rizik.
6.12 Bilo kakva prerada i dorada može da se vrši samo nakon primene upravljanja rizikom kvaliteta i primene procesnih koraka koji su definisani u odgovarajućoj dozvoli za stavljanje leka u promet.
6.13 Treba da postoji sistem za jasno odvajanje/razlikovanje proizvoda ili međuproizvoda koji su bili podvrgnuti procesu redukcije virusa od onih koji nisu.
6.14. U zavisnosti od ishoda celokupnog procesa upravljanja rizikom (uzimajući u obzir moguće razlike u epidemiologiji), proizvodnja u kampanjama koja podrazumeva jasno razdvajanje i primenu definisanih validiranih procedura čišćenja, može da se prihvati kada se plazma/intermedijeri različitog porekla obrađuju na istom mestu. Zahtev za takvim merama treba da bude zasnovan na preporukama Smernica o epidemiološkim podacima o infekcijama koje se prenose putem krvi (transmisivnim/prenosivim infekcijama). Kroz proces upravljanja rizikom treba da se razmotri da li je neophodno da se koristi namenska oprema u slučaju programa frakcionisanja koji su ugovoreni sa trećim zemljama.
6.15 Rok upotrebe međuproizvoda koji su namenjeni skladištenju, treba da se odredi na osnovu podataka o stabilnosti.
6.16 Skladištenje i transport međuproizvoda i gotovog leka u bilo kojoj fazi lanca distribucije treba da se odrede i evidentiraju. Treba da se koristi kvalifikovana oprema i validirane procedure.
7.1 Zahtevi koji se odnose na testiranje na prisustvo virusa ili drugih infektivnih agenasa treba da se posmatraju u svetlu saznanja o novonastalim infektivnim agensima i dostupnosti odgovarajućih, validiranih test metoda.
7.2 Prvi homogeni plazma pul (npr. nakon izdvajanja krioprecipitata iz pula plazme) treba da se testira validiranim test metodama odgovarajuće osetljivosti i specifičnosti, u skladu sa relevantnim monografijama Evropske farmakopeje (npr. broj 0853).
8. Odobravanje međuproizvoda i gotovog proizvoda
8.1 U promet smeju da se puste samo serije dobijene iz pula plazme koji je testiran i koji je negativan na markere virusa/antitela, za koje je utvrđeno da su usaglašene sa odobrenom specifikacijom (npr. Glavna dokumentacija o plazmi) i relevantnim monografijama Evropske farmakopeje, uključujući bilo koji specifičan virus (cut-off limits).
8.2 Odobravanje međuproizvoda namenjenih za dalju internu (in-house) obradu ili isporuku na različita mesta, kao i puštanje u promet gotovog proizvoda treba da odobri Kvalifikovano lice (QP) u skladu sa odobrenom dozvolom za stavljanje leka u promet.
8.3 Puštanje u promet međuproizvoda i gotovih proizvoda koji su predmet programa ugovaranja frakcionisanja sa trećim zemljama treba da odobri Kvalifikovano lice (QP) na osnovu standarda dogovorenih sa davaocem ugovora i u skladu sa EU Smernicama dobre proizvođačke prakse. S obzirom da ovi proizvodi nisu namenjeni za evropsko tržište, usklađenost sa relevantnim monografijama Evropske farmakopeje nije primenljiva.
9. Čuvanje uzoraka pula plazme
Jedan pul plazme može da se koristiti za proizvodnju više od jedne serije i/ili proizvoda. Uzorci iz svakog pula plazme i njihova dokumentacija treba da se čuvaju najmanje godinu dana nakon isteka roka upotrebe gotovog proizvoda sa najdužim rokom trajanja.
Treba da postoje pisane procedure za bezbedno i dokumentovano skladištenje i odlaganje otpada, predmeta za jednokratnu upotrebu i odbačenih predmeta (npr. kontaminiranih jedinica plazme, jedinica plazme od inficiranih davalaca, krvi, plazme, međuproizvoda ili gotovih proizvoda isteklog roka).
Dodatak
A) Države članice treba da implemetiraju sledeće Direktive i smernice:
1. za prikupljanje i testiranje krvi i komponenta krvi:
Direktiva/Smernice |
Naslov |
Područje primene |
Direktiva 2002/98/EC Evropskog |
Utvrđivanje standarda kvaliteta i bezbednosti za prikupljanje, testiranje, obradu, skladištenje i distribuciju krvi i komponenata krvi humanog porekla, izmenjena i dopunjena Direktiva 2001/83/EC. |
član 2. definiše standarde kvaliteta i bezbednosti za prikupljanje i testiranje krvi ili plazme humanog porekla, bez obzira na njihovu namenu, kao i za njihovu obradu, skladištenje i distribuciju kada su namenjeni za transfuziju |
Direktiva Komisije 2004/33/EC |
Implementacija Direktive 2002/98/EC Evropskog Parlamenta i Saveta, u pogledu određenih tehničkih zahteva za krv i komponente krvi |
Definiše zahteve o informisanju potencijalnih davalaca krvi i o informacijama koje se zahtevaju od davalaca krvi (deo A i B, Aneks II), podobnost davalaca krvi (Aneks III), uslove za skladištenje, transport i distribuciju krvi i komponenata krvi (Aneks IV), kao i zahteve u pogledu kvaliteta i bezbednosti krvi i komponenata krvi (Aneks V). |
Direktiva Komisije 2005/61/EC |
Implementacija Direktive 2002/98 Evropskog Parlamenta i Saveta u pogledu zahteva sledljivosti i prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija i događaja. |
Definiše zahteve sledljivosti za ustanove koje su ovlašćene za prikupljanje krvi, za davaoce krvi, krv i komponente krvi, kao i finalno odredište svake jedinice, bez obzira na njihovu namenu. Takođe, definiše i zahteve za prijavljivanje ozbiljnih neželjenih reakcija i događaja. |
Direktiva Komisije 2005/62/EC |
Implementacija Direktive 2002/98/EC Evropskog Parlamenta i Saveta u vezi sa standardima i specifikacijama Zajednice koji se odnose na sistem kvaliteta ustanova ovlašćenih za prikupljanje krvi |
Definiše implementaciju standarda sistema kvaliteta i specifikacija, kako je navedeno u članu 47 Direktive 2001/83/EC. |
2. za prikupljanje i dostavljanje podataka/informacija o plazmi za frakcionisanje:
Direktiva/Smernice |
Naslov |
Područje primene |
Direktiva 2001/83/EC Evropskog Parlamenta i Saveta |
O kodeksu Zajednice (Community Code) o lekovima za humanu upotrebu |
član 2. Lekovi za humanu upotrebu namenjeni za stavljanje u promet u državama članicama, koji su proizvedeni industrijski ili postupkom koji uključuje industrijski proces i koji obuhvataju lekove dobijene iz krvi ili plazme humanog porekla |
Direktiva Komisije 2003/63/EC |
izmenjena i dopunjena Direktiva 2001/83/EC Evropskog Parlamenta i Saveta o kodeksu Zajednice o lekovima za humanu upotrebu; Izmenjen i dopunjen Aneks o dokumentaciji za lek |
|
Direk Direktiva Komisije 2003/94/EC |
Utvrđivanje principa i smernica dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lekova za humanu upotrebu i lekova koji su namenjeni za kliničko ispitivanje |
član 1. Principi i smernice dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lekova za humanu upotrebu i lekova koji su namenjeni za kliničko ispitivanje |
EU smernice dobre proizvođačke prakse |
Tumačenje principa i smernica dobre proizvođačke prakse |
|
EMEA/CHMP/BWP/3794/03 Rev.1, 15. Nov. 2006 |
Smernica o zahtevima za naučne podatke za Glavnu dokumentaciju o plazmi Revizija 1 |
|
EMEA/CHMP/BWP/548524/2008 EMEA |
Smernica o epidemiološkim podacima o infektivnim bolestima koje se prenose putem krvi |
|
B) Ostali značajni dokumenti:
Direktiva/Smernice |
Naslov |
Područje primene |
Preporuka br. R (95) 15 (Savet Evrope) |
Vodič za pripremu, upotrebu i obezbeđenje kvaliteta komponenata krvi |
|
WHO Preporuke za proizvodnju, kontrolu i regulativu plazme humanog porekla za frakcionisanje. Aneks 4 u: WHO Stručni odbor za biološku standardizaciju 56. izveštaj. Ženeva, Svetska zdravstvena organizacija 2007) (WHO Tehnički izveštaj Series, Br. 941) |
WHO Preporuke za proizvodnju, kontrolu i regulativu plazme humanog porekla za frakcionisanje |
Vodič za proizvodnju, kontrolu i regulativu plazme humanog porekla za frakcionisanje |
WHO smernice dobre proizvođačke prakse za ustanove koje prikupljaju krv |
|
|
KVALIFIKACIJA I VALIDACIJA
Princip
Ovaj aneks opisuje principe kvalifikacije i validacije koji se primenjuju na pogone, opremu, pomoćne sisteme i procese u proizvodnji lekova, a može da se koristi i kao dodatno uputstvo za aktivne supstance bez uvođenja dodatnih zahteva u odnosu na Drugi deo smernice dobre proizvođačke prakse. Zahtev dobre proizvođačke prakse je da proizvođači kontrolišu kritične aspekte određenih operacija kroz kvalifikaciju i validaciju tokom životnog ciklusa proizvoda i procesa. Svaka planirana izmena u vezi sa pogonima, opremom, pomoćnim sistemima i procesima, koja može da utiče na kvalitet proizvoda, treba da se zvanično dokumentuje i da se proceni njen uticaj na validacioni status i kontrolnu strategiju. Kompjuterizovani sistemi koji se koriste u proizvodnji treba da se validiraju u skladu sa Aneksom 11. Takođe, treba uzeti u obzir relevantne koncepte i smernice ICH Q8, Q9, Q10 i Q11.
Opšte
Pristup upravljanja rizikom kvaliteta treba da se primeni na ceo životni ciklus leka. Kao deo sistema upravljanja rizikom kvaliteta, odluke o obimu i sadržaju kvalifikacija i validacija treba da se zasnivaju na opravdanoj i dokumentovanoj proceni rizika u vezi sa pogonima, opremom, pomoćnim sistemima i procesima. Pristup retrospektivne validacije se više ne smatra prihvatljivim. Podaci koji podržavaju kvalifikacione i/ili validacione studije, a koji su dobijeni iz izvora van sopstvenog programa proizvođača mogu da se koriste pod uslovom da je ovaj pristup dokumentovano opravdan i da postoji adekvatno obezbeđenje da su postojale kontrole tokom prikupljanja tih podataka.
1. Organizacija i planiranje kvalifikacije i validacije
1.1 Sve kvalifikacione i validacione aktivnosti treba da se planiraju i da se uzmu u obzir životni ciklus pogona, opreme, pomoćnih sistema, procesa i proizvoda.
1.2 Aktivnosti kvalifikacije i validacije može da obavlja samo odgovarajuće obučeno osoblje koje postupa u skladu sa odobrenim procedurama.
1.3 Izveštavanje od strane osoblja koje se bavi aktivnostima kvalifikacije i validacije treba da bude definisano u Farmaceutskom sistemu kvaliteta iako ovo nije obavezna funkcija upravljanja kvalitetom ili obezbeđenja kvaliteta. Međutim, treba da postoji odgovarajući nadzor kvaliteta u toku celog životnog ciklusa validacije.
1.4 Ključni elementi programa kvalifikacije i validacije na određenom mestu proizvodnje treba da budu jasno definisani i dokumentovani u glavnom planu validacije (VMP) ili u ekvivalentnom dokumentu.
1.5 Glavni plan validacije (VMP) ili ekvivalentan dokument treba da definiše sistem kvalifikacije/validacije i da sadrži reference ili da upućuje na najmanje sledeće:
i. politiku kvalifikacije i validacije;
ii. organizacionu strukturu, uključujući zaduženja i odgovornosti za kvalifikacione i validacione aktivnosti;
iii. sažet pregled prostora, opreme, sistema i procesa na mestu proizvodnje i njihov kvalifikacioni i validacioni status;
iv. kontrolu izmena i upravljanje neusaglašenostima u vezi sa kvalifikacijom i validacijom;
v. uputstvo za određivanje kriterijuma prihvatljivosti;
vi. upućivanje, odnosno vezu sa postojećim dokumentima;
vii. strategiju kvalifikacije i validacije, uključujući i rekvalifikacije kada je to primenljivo.
1.6 Za velike i složene projekte planiranje ima dodatni značaj, a posebni planovi validacije mogu da doprinesu jasnoći.
1.7 Za kvalifikacione i validacione aktivnosti treba da se primeni pristup upravljanja rizikom kvaliteta. Sa povećanjem znanja i razumevanja za bilo koju promenu tokom faze razvoja ili komercijalne proizvodnje, po potrebi treba ponovo da se izvrši procena rizika. Način na koji se procena rizika koristi kao podrška kvalifikacionim i validacionim aktivnostima treba da bude jasno dokumentovan.
1.8 Da bi se obezbedio integritet dobijenih podataka, odgovarajuće provere treba da budu deo kvalifikacionih i validacionih aktivnosti.
2. Dokumentacija, uključujući Glavni plan validacije (VMP)
2.1 Dobra dokumentaciona praksa je važna podrška upravljanju znanjem tokom celog životnog ciklusa proizvoda.
2.2 Svi dokumenti generisani tokom kvalifikacije i validacije treba da budu odobreni i potpisani od strane za to ovlašćenih osoba kako je to definisano u Farmaceutskom sistemu kvaliteta.
2.3 Međusobna veza između dokumenata u složenim validacionim projektima treba jasno da se definiše.
2.4 Treba da se pripreme validacioni protokoli u kojima su definisani kritični sistemi, karakteristike i parametri i sa njima povezani kriterijumi prihvatljivosti.
2.5 Kvalifikaciona dokumentacija može da se kombinuje međusobno, gde je to primenljivo, npr. instalaciona kvalifikacija (IQ) i operaciona kvalifikacija (OQ).
2.6 Kada validacione protokole i drugu dokumentaciju obezbeđuje treća strana koja je davalac usluga validacije, odgovarajuće osoblje na mestu proizvodnje treba, pre odobravanja, da potvrdi njihovu podobnost i usaglašenost sa internim procedurama. Protokoli dobavljača mogu, pre upotrebe, da se dopune dodatnom dokumentacijom/testovima.
2.7 Sve značajne izmene odobrenog protokola tokom izvršenja, npr. kriterijumi prihvatljivosti, operacioni parametri i sl., treba da se dokumentuju kao odstupanja i da se zvanično naučno opravdaju.
2.8 Rezultati koji ne ispunjavaju prethodno definisane kriterijume prihvatljivosti treba da se zabeleže kao odstupanja i u potpunosti da se istraže u skladu sa procedurom proizvođača. Bilo kakvi efekti na validaciju treba da se objasne u izveštaju.
2.9 Izveštaj treba da sadrži pregled i zaključke validacije, kao i sažetak dobijenih rezultata u odnosu na kriterijume prihvatljivosti. Sve naknadne promene kriterijuma prihvatljivosti treba da budu naučno opravdane, a kao krajnji rezultat validacije treba da se da zaključak sa preporukama.
2.10 Nadležne odgovorne osobe treba da daju zvanično odobrenje za sledeću fazu procesa kvalifikacije i validacije, bilo kroz odobravanje izveštaja validacije ili kao poseban sažet dokument. Uslovna saglasnost za prelazak u sledeću fazu kvalifikacije može da se da kada određeni kriterijumi prihvatljivosti ili odstupanja nisu u potpunosti rešeni i kada postoji dokumentovana procena da nema značajnog uticaja na sledeću aktivnost.
3. Faze kvalifikacija opreme, pogona, pomoćnih sistema i sistema
3.1 Kvalifikacione aktivnosti treba da obuhvate sve faze, počev od početnog razvoja specifikacije zahteva korisnika pa sve do prestanka upotrebe opreme, pogona, pomoćnih sistema i sistema. Glavne faze i neki predloženi kriterijumi (iako to zavisi od individualnih okolnosti projekta i mogu da se razlikuju), koji mogu da budu uključeni u svaku fazu su sledeći:
Specifikacija zahteva korisnika (URS)
3.2 Specifikacija opreme, pogona/prostora, pomoćnih sistema ili sistema mora da bude definisana u URS i/ili funkcionalnoj specifikaciji. U ovoj fazi treba da budu implementirani suštinski elementi kvaliteta, a svi rizici dobre proizvođačke prakse svedeni na prihvatljiv nivo. URS treba da bude referentna tačka tokom čitavog životnog ciklusa validacije.
Kvalifikacija dizajna (DQ)
3.3 Sledeća faza u kvalifikaciji opreme, pogona/prostora, pomoćnih sistema ili sistema je DQ u kojoj treba da se dokaže i dokumentuje usaglašenost dizajna sa zahtevima dobre proizvođačke prakse. Tokom kvalifikacije dizajna treba da se potvrde zahtevi iz URS.
Testiranje prihvatljivosti u fabrici dobavljača (FAT)/Testiranje prihvatljivosti na mestu proizvodnje (SAT)
3.4 Oprema, naročito ako sadrži nove ili složene tehnologije, može pre isporuke da bude procenjena kod dobavljača opreme, ako je to primenljivo.
3.5 Pre instalacije može kod dobavljača opreme da bude potvrđeno da oprema odgovara URS/funkcionalnoj specifikaciji, ako je primenljivo.
3.6 Kada je to odgovarajuće i zvanično obrazloženo pregled dokumentacije i neki testovi mogu da se izvrše u toku FAT ili u drugim fazama, bez potrebe da se ponavljaju na mestu proizvodnje u toku IQ/OQ, ako može da se dokaže da transport i instaliranje nisu imali uticaja na funkcionalnost.
3.7 FAT može da bude dopunjen izvršenjem SAT nakon prijema opreme na mestu proizvodnje.
Instalaciona kvalifikacija (IQ)
3.8 Instalaciona kvalifikacija (IQ) treba da se sprovede na opremi, pogonima/prostorima, pomoćnim sistemima ili sistemima.
3.9 IQ treba da uključi najmanje sledeće:
i) proveru ispravnosti instaliranja komponenti, instrumenata, opreme, cevovoda i radova na njima u odnosu na tehničke šeme i specifikacije;
ii) proveru ispravnosti instaliranja u odnosu na prethodno definisane kriterijume;
iii) prikupljanje i proveru dobavljačevih uputstava za rad, rukovanje opremom i zahteva za održavanjem;
iv) kalibraciju instrumenata;
v) verifikaciju konstrukcionih materijala.
Operaciona kvalifikacija (OQ)
3.10 Operaciona kvalifikacija (OQ) po pravilu sledi nakon instalacione kvalifikacije, ali u zavisnosti od složenosti opreme može da se izvede kao kombinovana instalaciona/operaciona kvalifikacija (IOQ).
3.11 OQ treba da obuhvati najmanje sledeće:
i) testove koji su razvijeni na osnovu poznavanja procesa, sistema i opreme, kako bi se obezbedilo da sistem funkcioniše kako je projektovan;
ii) testove koji potvrđuju gornje i donje operativne limite, i/ili uslove "najgoreg slučaja".
3.12 Uspešno završena operaciona kvalifikacija treba da omogući finalizaciju standardnih operativnih procedura rada i čišćenja, obuku operatera i definisanje zahteva preventivnog održavanja.
Kvalifikacija performansi (PQ)
3.13 PQ po pravilu sledi nakon uspešno obavljene IQ i OQ. Međutim, u nekim slučajevima može da bude prikladnije da se ona izvrši zajedno sa OQ ili validacijom procesa.
3.14 PQ treba da obuhvati najmanje sledeće:
i) testove, uz upotrebu polaznih materijala za proizvodnju, odobrenih zamena ili placeba, koji se provereno ekvivaletno ponašaju pri normalnim uslovima rada, za "najgori slučaj" veličine serije. Učestalost uzorkovanja kojom se potvrđuje procesna kontrola treba da bude opravdana;
ii) testove koji obuhvataju radni opseg određenog procesa, osim kada su iz faze razvoja dostupni dokumentovani dokazi koji potvrđuju radni opseg.
4.1 Oprema, pogoni/prostori, pomoćni sistemi i sistemi treba da se procenjuju u odgovarajućim vremenskim intervalima kako bi se potvrdilo da su i dalje u stanju pod kontrolom.
4.2 Kada je potrebno da se rekvalifikacija izvrši u određenom vremenskom intervalu, taj period treba da se opravda i da se definišu kriterijumi za procenu. Osim toga, treba da se proceni mogućnost uticaja manjih izmena tokom vremena.
Opšte
5.1 Zahtevi i principi navedeni u ovom delu su primenjivi za proizvodnju svih farmaceutskih oblika. Oni obuhvataju inicijalnu validaciju novih procesa, naknadnu validaciju izmenjenih procesa, transfer procesa i kontinuiranu verifikaciju procesa. U ovom aneksu se podrazumeva da je uspostavljen robustan proces razvoja proizvoda koji omogućava uspešnu validaciju procesa.
5.2 Ovaj odeljak 5. (Validacija procesa) treba da se koristi zajedno sa EMA (Evropska agencija za lekove) Smernicom za validaciju procesa.
5.2.1 EMA Smernica za validaciju procesa ima za cilj da pruži uputstvo o informacijama i podacima koji se dostavljaju nadležnoj agenciji u postupku izdavanja dozvole za stavljanje leka u promet. Međutim, zahtevi Smernice dobre proizvođačke prakse se nastavljaju tokom celog životnog ciklusa procesa.
5.2.2 Ovaj pristup treba da se primeni kako bi se napravila veza između procesa razvoja i proizvoda. Na taj način će se obezbediti da je validacija komercijalnog procesa proizvodnje i održavanje procesa u stanju pod kontrolom u toku rutinske komercijalne proizvodnje.
5.3 Procesi proizvodnje mogu da se razvijaju kroz tradicionalni pristup ili kroz pristup stalne verifikacije. Međutim, bez obzira koji pristup se koristi, mora da se dokaže da su procesi robusni i da obezbeđuju dosledan kvalitet proizvoda pre njihovog puštanja u promet. Za procese proizvodnje za koje se koristi tradicionalan pristup, kad god je to moguće treba da se uradi prospektivna validacija pre puštanja proizvoda u promet. Retrospektivna validacija više nije prihvatljiv pristup.
5.4 Validacija procesa proizvodnje novih proizvoda treba da obuhvati sve jačine leka čiji se promet planira i sva mesta proizvodnje. Grupisanje (bracketing) može da se opravda za nove proizvode na osnovu opsežnog poznavanja procesa iz faze razvoja i u sprezi sa odgovarajućim kontinuiranim procesom verifikacije.
5.5 Za validaciju procesa proizvodnje koji se transferišu sa jednog na drugo mesto proizvodnje ili u okviru istog mesta proizvodnje, broj validacionih serija može da se smanji upotrebom pristupa grupisanja (bracketing). Međutim, treba da budu na raspolaganju postojeća saznanja o proizvodu uključujući i sadržaj prethodne validacije. Za različite jačine, veličine serije i veličine/vrste pakovanja može da se koristi pristup grupisanja (bracketing) ako se to zvanično opravda.
5.6 U slučaju transfera postojećih proizvoda na drugo mesto, proces proizvodnje i kontrola kvaliteta moraju da budu u skladu sa dozvolom za stavljanje u promet i da ispunjavaju važeće zahteve za dozvolu za stavljanje te vrste lekova u promet. Ako je to potrebno, treba da se podnese zahtev za varijaciju dozvole za lek.
5.7 Validacijom procesa treba da se utvrdi da li procesom dosledno mogu da se dostižu karakteristike kvaliteta i parametri procesa, koji se smatraju važnim za obezbeđivanje validiranog statusa i prihvatljivog kvaliteta proizvoda. Treba jasno da se dokumentuje osnov za određivanje koji parametri procesa i karakteristike kvaliteta su kritični a koji nisu, uzimajući u obzir rezultate bilo koje aktivnosti procene rizika.
5.8 Po pravilu, serije proizvoda korišćene za validaciju procesa treba da budu iste veličine kao i planirane komercijalne serije leka, a upotreba bilo koje druge veličine serije treba da bude zvanično opravdana ili specificirana u drugim tačkama Smernice dobre proizvođačke prakse.
5.9 Oprema, pogoni/proizvodni prostori, pomoćni sistemi i sistemi koji se koriste prilikom validacije procesa treba da budu kvalifikovani. Metode testiranja treba da budu validirane za nameravanu upotrebu.
5.10 Kao osnov za aktivnosti validacije, bez obzira na pristup koji se koristi, na mestu proizvodnje treba da budu dostupna saznanja o procesima za sve proizvode iz faze razvoja ili drugih izvora, osim ako drugačije nije zvanično opravdano.
5.11 U proces proizvodnje validacionih serija može da bude uključeno osoblje iz proizvodnje, razvoja ili drugih mesta sa kojih se vrši transfer. Za proizvodnju validacionih serija može da bude angažovano samo osoblje obučeno u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom uz upotrebu odobrene dokumentacije. Očekivano je da je proizvodno osoblje uključeno u proizvodnju validacionih serija kako bi se olakšalo razumevanje proizvoda.
5.12 Dobavljači kritičnih polaznih i pakovnih materijala treba da budu kvalifikovani pre proizvodnje validacionih serija, u suprotnom je potrebno da se dokumentuje opravdanje za to, zasnovano na principima upravljanja rizikom kvaliteta.
5.13 Za potvrđivanje kontrolne strategije posebno je važno da je dostupno suštinsko poznavanje procesa za opravdan dizajn prostora (space design) (ako se koristi) i razvoj bilo kog matematičkog modela (ako se koristi).
5.14 Ako se validacione serije puštaju u promet, to treba unapred da bude definisano. Uslovi pod kojima se one proizvode treba u potpunosti da budu usaglašeni sa zahtevima dobre proizvođačke prakse, sa kriterijumima prihvatljivosti validacije, sa bilo kojim kriterijumom stalne verifikacije procesa (ako se koristi), kao i sa dozvolom za stavljanje u promet ili odobrenjem za kliničko ispitivanje.
5.15 Za validaciju procesa proizvodnje lekova namenjenih za kliničko ispitivanje videti Aneks 13 Smernice.
Tekuća validacija
5.16 U izuzetnim okolnostima, kada je značajan odnos koristi i rizika u interesu pacijenata, može da bude prihvatljivo da se ne završi program validacije pre početka rutinske proizvodnje leka i da se u promet pusti serija iz tekuće validacije procesa. Međutim, odluka o tekućoj validaciji mora da se opravda i dokumentuje u VMP, kao i da je jasno odobrena od strane za to ovlašćenog osoblja.
5.17 Kada je usvojen pristup tekuće validacije, treba da postoji dovoljno podataka za donošenje zaključka da je svaka proizvedena serija uniformna i da ispunjava definisane kriterijume prihvatljivosti. Rezultati i zaključak treba da budu zvanično dokumentovani i dostupni Kvalifikovanom licu pre puštanja serije leka u promet.
Tradicionalna validacija procesa
5.18 U slučaju tradicionalnog pristupa, određeni broj serija gotovog proizvoda se proizvodi pod rutinskim uslovima da bi se potvrdila ponovljivost.
5.19 Broj proizvedenih serija i broj uzetih uzoraka treba da se odredi na osnovu principa upravljanja rizikom kvaliteta, da se omogući normalan raspon varijacija, da se odrede trendovi i da se obezbedi dovoljno podataka za procenu. Svaki proizvođač mora da odredi i zvanično opravda broj serija potrebnih za dokazivanje visokog stepena sigurnosti da je proces sposoban za doslednu proizvodnju leka odgovarajućeg kvaliteta.
5.20 Ne zanemarujući navedeno u tački 5.19, za validaciju procesa se po pravilu smatra prihvatljivim da su potrebne najmanje tri uzastopne serije proizvedene pod rutinskim uslovima. Alternativan broj serija može da bude opravdan u zavisnosti od toga da li se primenjuju standardne metode proizvodnje i da li se slični proizvodi ili procesi primenjuju na tom mestu proizvodnje. Može da postoji potreba da se inicijalna validacija na tri serije dodatno dopuni podacima dobijenim od naknadno proizvedenih serija iz kontinuirane verifikacije procesa.
5.21 Treba da se pripremi protokol validacije procesa koji definiše kritične parametre procesa (CPP), kritične karakteristike kvaliteta (CQA) i sa njima povezane kriterijume prihvatljivosti koji treba da budu zasnovani na podacima iz faze razvoja ili dokumentovanom saznanju o procesu.
5.22 Protokol validacije procesa treba da sadrži najmanje sledeće:
i) sažet opis procesa sa upućivanjem na odgovarajuću Glavnu dokumentaciju o proizvodnji serije;
ii) zaduženja i odgovornosti;
iii) sažetak kritičnih karakteristika kvaliteta (CQA) koje treba ispitati;
iv) sažetak kritičnih parametara procesa (CPP) i kriterijuma prihvatljivosti za iste;
v) sažetak ostalih (nekritičnih) karakteristika i parametara koji treba da se ispitaju ili prate tokom validacionih aktivnosti, kao i razloge za njihovo uključivanje;
vi) spisak opreme/proizvodnih prostora koji će se koristiti (uključujući opremu za merenje/monitoring/vođenje zapisa) zajedno sa njenim kalibracionim statusom;
vii) spisak analitičkih metoda i metodu validacije, ako je primenljivo;
viii) predložene procesne kontrole sa kriterijumima prihvatljivosti kao i razloge za izbor svake od njih;
ix) dodatna testiranja koja treba da se izvrše, sa kriterijumima prihvatljivosti;
x) plan uzorkovanja sa objašnjenjem za izbor;
xi) način vođenja zapisa i procene rezultata;
xii) postupak puštanja serija u promet, ako je primenljivo.
Stalna verifikacija procesa
5.23 Za proizvode čiji je razvoj baziran na pristupu ugrađivanja kvaliteta kroz dizajn (QbD), kod koga je tokom faze razvoja naučno ustanovljeno da uspostavljena kontrolna strategija obezbeđuje visok stepen sigurnosti kvaliteta proizvoda, stalna verifikacija procesa može da se koristi kao alternativa tradiconalnoj validaciji procesa.
5.24 Treba da se definiše metoda kojom se proces verifikuje. Za potvrđivanje realizacije proizvoda treba da postoji naučno zasnovana kontrolna strategija za zahtevane karakteristike primljenog materijala, kritične karakteristike kvaliteta i kritične parametre procesa. Treba da se uspostavi i redovna procena kontrolne strategije. Kao alati mogu da se koriste procesna analitička tehnologija (PAT) i različiti statistički procesi kontrole. Svaki proizvođač mora da odredi i opravda broj serija potreban za dokazivanje visokog stepena sigurnosti da je proces sposoban za doslednu proizvodnju leka odgovarajućeg kvaliteta.
5.25 Opšti principi navedeni u tačkama 5.1 do 5.14 se i dalje primenjuju.
Kombinovani pristup
5.26 Kombinacija tradicionalnog pristupa i stalne verifikacije procesa može da se koristi u slučaju značajnog poznavanja proizvoda i procesa i razumevanja koje je stečeno kroz proizvodno iskustvo i istorijske podatke o serijama.
5.27 Ovaj pristup može da se koristi i za sve validacione aktivnosti posle izmena ili tokom kontinuirane verifikacije procesa čak i kad je proces inicijalno validiran korišćenjem tradicionalnog pristupa.
Kontinuirana verifikacija procesa tokom životnog ciklusa
5.28 Navedeno u tačkama 5.28 do 5.32 je primenljivo na sva tri pomenuta pristupa validaciji procesa - tradicionalni, stalni i kombinovani.
5.29 Proizvođači treba da prate kvalitet proizvoda kako bi se obezbedilo da se održava stanje pod kontrolom tokom čitavog životnog ciklusa proizvoda uz odgovarajuću procenu trenda relevantnih procesa.
5.30 Obim i učestalost kontinuirane verifikacije procesa treba periodično da se preispita. U bilo kojoj tački životnog ciklusa proizvoda može da bude prikladno da se modifikuju zahtevi uzimajući u obzir trenutni nivo razumevanja procesa i performansi procesa.
5.31 Kontinuirana verifikacija procesa treba da se obavlja u skladu sa odobrenim protokolom ili ekvivalentnim dokumentom, a odgovarajući izveštaj treba da se pripremi kako bi se dokumentovali dobijeni rezultati. Kada je to odgovarajuće, treba da se koriste statistički alati kako bi se podržali zaključci o varijabilnosti i sposobnosti datog procesa i obezbedilo stanje koje je pod kontrolom.
5.32 Kontinuirana verifikacija procesa treba da se vrši tokom celokupnog životnog ciklusa proizvoda kao podrška validacionom statusu proizvoda dokumentovanom u pregledu kvaliteta proizvoda. Takođe, treba da se uzmu u obzir pojedinačne izmene tokom vremena i da se proceni potreba za bilo kakvim dodatnim merama, npr. dodatno uzorkovanje.
6.1 Gotovi lekovi, lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje, proizvodi u balk-u i uzorci treba da se od mesta proizvodnje transportuju u skladu sa uslovima definisanim u dozvoli za stavljanje u promet, odobrenom obeležavanju, specifikaciji proizvoda ili kako je to odredio proizvođač.
6.2 Verifikacija transporta može da predstavlja izazov zbog različitih faktora, ali transportne rute treba da budu jasno definisane. Tokom verifikacije transporta treba da se razmotre sezonske i druge varijacije.
6.3 Treba da se izvrši procena rizika kako bi se uzeo u obzir uticaj promenljivih faktora na proces transporta za koji nije obezbeđena kontinuirana kontrola i monitoring, npr. kašnjenja tokom transporta, kvar/otkaz uređaja za monitoring, dopunjavanje tečnog azota, osetljivost proizvoda i drugi relevantni faktori.
6.4 Zbog promenljivih uslova koji se očekuju tokom transporta, treba da se obavlja kontinuiran monitoring i vode zapisi o svim kritičnim ambijentalnim uslovima kojima proizvod može da bude izložen, osim ako drugačije nije opravdano.
7.1 Variranje procesnih parametara opreme, naročito tokom primarnog pakovanja, može da ima značajan uticaj na integritet i ispravno funkcionisanje pakovanja, npr. blister pakovanja, kesice i sterilne komponente, zbog čega oprema za primarno i sekundarno pakovanje gotovih proizvoda i proizvoda u bulk-u treba da bude kvalifikovana.
7.2 Kvalifikacija opreme za primarno pakovanje treba da se izvrši u uslovima minimalnog i maksimalnog radnog opsega za kritične procesne parametre kao što su temperatura, brzina mašine i pritisak zaptivanja ili bilo koji drugi parametar.
8. Kvalifikacija pomoćnih sistema
8.1 Nakon instaliranja pomoćnih sistema, kvalitet pare, vode, vazduha, drugih gasova i sl. treba da se potvrdi kroz faze kvalifikacije navedene u odeljku 3. ovog aneksa.
8.2 Period i obim kvalifikacije treba da odražava sva sezonska variranja, ako je primenljivo, kao i namenu pomoćnih sistema.
8.3 Potrebno je da se izvrši procena rizika u slučaju gde je moguć neposredan kontakt sa proizvodom, npr. sistemi za grejanje, ventilaciju i klimatizaciju (HVAC), ili indirektan kontakt kao u slučaju izmenjivača toplote, u cilju smanjenja rizika od kvara/otkaza.
9. Validacija analitičkih metoda
9.1 Sve analitičke metode ispitivanja koje se koriste u postupku kvalifikacije, validacije ili validacije čišćenja treba da budu validirane sa odgovarajućim limitima detekcije i kvantifikacije gde je to potrebno, kao što je definisano u Poglavlju 6, Prvi deo Smernice dobre proizvođačke prakse.
9.2 U slučaju kada se vrše mikrobiloška ispitivanja proizvoda, metode treba da budu validirane kako bi se potvrdilo da proizvod nema uticaj na rast mikroorganizama.
9.3 U slučaju kada se vrše mikrobiološka ispitivanja površina u čistim prostorima, treba da se izvrši validacija metode da bi se potvrdilo da sredstva za sanitizaciju nemaju uticaj na rast mikroorganizama.
10.1 Validacija čišćenja treba da se sprovodi kako bi se potvrdila efektivnost postupka čišćenja opreme koja dolazi u neposredan kontakt sa proizvodom. Kada je to naučno opravdano može da se koriste placebo. U slučaju kada je izvršeno grupisanje (bracketing) sličnih vrsta opreme, treba da se opravda izbor specifične opreme za validaciju čišćenja.
10.2 Vizuelna provera čistoće je važan deo kriterijuma prihvatljivosti validacije čišćenja. Po pravilu nije prihvatljivo da se koristi samo ovaj kriterijum. Ponovljeno čišćenje i ispitivanje dok se ne dobiju prihvatljivi rezultati za rezidue ne smatra se prihvatljivim pristupom.
10.3 Za završetak programa validacije čišćenja potrebno je vreme, a validacija sa verifikacijom posle svake proizvedene serije može da bude zahtevano za neke proizvode npr. za lekove namenjene za kliničko ispitivanje. Verifikacija treba da obezbedi dovoljno podataka za donošenje zaključka da je oprema čista i pogodna za dalju upotrebu.
10.4 Prilikom validacije treba da se uzme u obzir stepen automatizacije u postupku čišćenja. U slučaju kada se primenjuje automatizovan postupak čišćenja, treba da bude validiran definisan normalni radni opseg pomoćnih sistema i opreme.
10.5 Treba da se procene svi postupci čišćenja radi utvrđivanja promenljivih faktora koji utiču na efektivnost i performanse čišćenja, npr. operateri, nivo detalja u proceduri kao što je vreme ispiranja itd. Kada su određeni varijabilni faktori, u postupku validacije čišćenja treba koristiti pristup najgoreg slučaja.
10.6 Određivanje limita za prenos ostataka proizvoda treba da se bazira na toksikološkoj proceni.* Prilikom procene rizika treba da se dokumentuje opravdanje za odabrane limite, koje obuhvata i sve reference koje to podržavaju. Treba da se odrede limiti za uklanjanje svih sredstava za čišćenje koja se koriste. Kod kriterijuma prihvatljivosti treba da se razmotre potencijalni kumulativni efekti sa različitih delova opreme u okviru jedne linije.
10.6.1 Poznato je da se terapijski makromolekuli i peptidi razgrađuju i denaturišu kada su izloženi ekstremnim vrednostima pH i/ili toploti i da mogu da postanu farmakološki neaktivni. U ovim slučajevima toksikološka procena može da bude neprimenljiva.
10.6.2 Ako nije moguće odrediti rezidue specifičnih proizvoda, mogu da se odaberu drugi reprezentativni parametri, npr. ukupni organski ugljenik (TOC) i provodljivost.
10.7 Prilikom izrade protokola validacije čišćenja treba da se razmotri rizik od mikrobiološke i endotoksinske kontaminacije.
10.8 Radi određivanja vremena čuvanja (hold time) čiste i prljave opreme u postupku čišćenja, treba da se uzme u obzir uticaj vremena između završetka procesa proizvodnje i čišćenja, kao i vremena između čišćenja i upotrebe opreme.
10.9 Kao osnov za izvođenje validacije čišćenja u slučaju kampanjske proizvodnje treba da se uzme u obzir uticaj na lakoću čišćenja na kraju kampanje i maksimalno dužinu kampanje (vreme i/ili broj serija).
10.10 U slučaju kada se za validaciju čišćenja koristi pristup najkritičnijeg proizvoda potrebno je naučno obrazloženje za izbor proizvoda koji je najkritičniji, kao i uticaj uvođenja novih proizvoda na tom mestu proizvodnje. Kriterijumi za određivanje najgoreg slučaja mogu da obuhvate rastvorljivost, lakoću čišćenja, toksičnost i jačinu.
10.11 U protokolu validacije čišćenja treba da se definišu ili da se upućuje na mesta uzorkovanja, da se obrazloži izbor mesta uzorkovanja i da se definišu kriterijumi prihvatljivosti.
10.12 Uzorkovanje treba da se izvrši uzimanjem brisa i/ili ispiranjem ili na neki drugi način u zavisnosti od opreme za proizvodnju. Pribor i metoda/način uzorkovanja ne treba da utiču na rezultat. Treba da se dokaže da je moguće da se količina ostatka izdvoji (recovery) svim primenjenim metodama uzorkovanja sa svih površina opreme koje dolaze u kontakt sa proizvodom.
10.13 U cilju dokazivanja da je način čišćenja validiran, treba da se izvrši dovoljan broj postupaka čišćenja koji je određen na osnovu procene rizika, kao i da se ispune kriterijumi prihvatljivosti.
10.14 U slučaju kada postupak čišćenja nije efektivan ili nije prikladan za neku opremu, za svaki proizvod treba da se koristi namenska oprema ili druge odgovarajuće mere navedene u Poglavlju 3 i 5, Prvi deo smernice dobre proizvođačke prakse.
10.15 Kada se oprema čisti ručno, posebno je važno dokazati efektivnost ručnog postupka pri opravdanoj učestalosti.
________
* Videti Smernicu Evropske agencije za lekove (EMA) za postavljanje zdravstveno bezbednih limita prilikom identifikacije rizika u proizvodnji različitih lekova u istom pogonu.
11.1 Kontrola izmena je važan deo upravljanja znanjem koji treba da se sprovodi u okviru Farmaceutskog sistema kvaliteta.
11.2 Pisanim standardnim operativnim procedurama (SOP) treba da se opišu sve mere koje treba preduzeti u slučaju zahteva za planiranim izmenama polaznih materijala, sastojaka proizvoda, procesa, opreme, pogona/prostorija za proizvodnju, farmaceutskog oblika i jačine leka, proizvodnih ili analitičkih metoda, veličine serije, prostora dizajna (design space) ili bilo koje druge izmene tokom životnog ciklusa, a koja može da utiče na kvalitet proizvoda ili ponovljivost procesa.
11.3 Kada se koristi pristup prostora dizajna (design space), treba da se proceni uticaj izmena na prostor dizajna (design space) koji je naveden u dokumentaciji dozvole za stavljanje u promet i razmotri potreba za regulatornim merama.
11.4 Upravljanje rizikom kvaliteta treba da se koristi za procenu planiranih izmena i određivanje mogućeg uticaja na kvalitet proizvoda, Farmaceutski sistem kvaliteta, dokumentaciju, validaciju, regulatorni status, kalibraciju, održavanje ili druge sisteme, kako bi se izbegle nenamerne posledice i planirale neophodne aktivnosti validacije procesa, verifikacije ili rekvalifikacije.
11.5 Izmene treba da budu zvanično odobrene od strane za to odgovornih osoba ili relevantnog osoblja u skladu sa Farmaceutskim sistemom kvaliteta.
11.6 Kako bi se potvrdilo da je uticaj izmene procenjen pre konačnog odobrenja, treba da se pregledaju podaci koji to podržavaju kao što su npr. kopije dokumenata.
11.7 Nakon implementacije izmene i kada je to primenljivo, treba izvršiti procenu efektivnosti izmena kako bi se potvrdilo da su one uspešno sprovedene.
Ovde su date definicije termina upotrebljenih u ovom aneksu koji se odnose na kvalifikaciju i validaciju, a koje nisu date u rečniku termina Smernica dobre proizvođačke prakse.
Validacija procesa. Dokumentovano dokazivanje da taj proces proizvodnje, kada funkcioniše u okviru utvrđenih parametara, može efektivno i reproduktivno da proizvede lek, koji odgovara prethodno utvrđenim specifikacijama i karakteristikama kvaliteta.
Validacija čišćenja. Validacija čišćenja je dokumentovano dokazivanje da se odobrenim postupkom čišćenja obezbeđuje da se reproduktivno uklanja prethodni proizvod ili sredstva koja se koriste za čišćenje opreme ispod naučno određenog maksimalno dozvoljenog nivoa prenosa.
Verifikacija čišćenja. Prikupljanje dokaza dobijenih hemijskom analizom posle svake proizvedene serije/kampanje kako bi se dokazalo da je količina ostataka (rezidua) prethodnog proizvoda ili sredstava za čišćenje smanjena ispod naučno određenog maksimalno dozvoljenog nivoa prenosa.
Grupisanje (bracketing). Naučni pristup validaciji zasnovan na riziku, po kome se tokom validacije ispituju samo one serije koje su proizvedene pri ekstremnim, unapred određenim i opravdanim faktorima dizajna kao što su npr. jačina, veličina serije i/ili pakovanja, koje se testiraju tokom validacije procesa. Dizajn podrazumeva da je validacija bilo kog intermedijernog nivoa obuhvaćena validacijom ekstremnih slučajeva. Kada je validacijom obuhvaćen ceo opseg jačina proizvoda, grupisanje (bracketing) može da se primeni ako su jačine identične ili su vrlo bliskih vrednosti u sastavu proizvoda, npr. za tablete dobijene različitom jačinom kompresije ili sličnom osnovnom granulacijom, ili kapsule dobijene punjenjem istog osnovnog sastava pomoću različitih alata u kapsule istih veličina. Grupisanje (bracketing) može da se primeni na različite veličine kontejnera/kontaktne ambalaže ili različito punjenje u isti sistem kontejnera sa zatvarčem.
Životni ciklus. Sve faze "života" proizvoda, opreme ili pogona od početka razvoja ili upotrebe do prestanka upotrebe.
Instalaciona kvalifikacija (IQ). Dokumentovano potvrđivanje da pogoni, sistemi i oprema, na način na koji su instalirani ili modifikovani, odgovaraju odobrenom dizajnu i specifikacijama proizvođača.
Kvalifikacija dizajna (DQ). Dokumentovana potvrda da je predloženi dizajn pogona, sistema i opreme pogodan za namenjenu svrhu.
Kvalifikacija performansi (PQ). Dokumentovano potvrđivanje da sistemi i oprema, mogu efektivno i reproduktivno da funkcionišu na osnovu odobrenog proizvodnog postupka i specifikacije gotovog proizvoda.
Kvalitet kroz dizajn (Quality by design). Sistemski pristup koji počinje od prethodno definisanih ciljeva i naglašava razumevanje proizvoda, procesa i kontrole procesa na naučnoj osnovi i upravljanju rizikom kvaliteta.
Kontrola izmena. Zvaničan sistem u kome kvalifikovani predstavnici odgovarajućih celina razmatraju predložene ili sprovedene izmene koje mogu da utiču na status validacije proizvodnog prostora, sistema, opreme ili procesa. Namera je da se utvrdi potreba da se sprovedu aktivnosti kojim se obezbeđuje i dokumentuje da se sistem održava u validiranom statusu.
Kontinuirana verifikacija procesa. Dokumentovano dokazivanje da je proces u stanju pod kontrolom tokom komercijalne proizvodnje.
Kontrolna strategija. Niz kontrola, planiran na osnovu trenutnog znanja o proizvodu i procesu, koji obezbeđuje performanse procesa i kvalitet proizvoda. Kontrole obuhvataju parametre i karakteristike aktivnih supstanci, materijala i komponenti za proizvodnju lekova, operativnih uslova u vezi sa pogonom i opremom, procesne kontrole, specifikacije gotovog proizvoda i odgovarajućih metoda i učestalost monitoringa i kontrole (ICH Q10).
Kritični parametri procesa (CPP). Parametri procesa čija promenljivost ima uticaj na kritične karakteristike kvaliteta zbog čega treba da se prate i kontrolišu kako bi se obezbedilo da proces proizvodi željeni kvalitet (ICH Q8).
Kritične karakteristike kvaliteta (CQA). Fizička, hemijska, biološka ili mikrobiološka svojstva ili karakteristike koje treba da budu u okviru odobrenih limita, opsega ili raspodela kako bi se obezbedio željeni kvalitet proizvoda (ICH Q8).
Najgori slučaj. Stanje ili set uslova koji obuhvataju gornje i donje procesne granične slučajeve i okolnosti, u okviru standardnih operativnih procedura, a koje daju najveću mogućnost da proizvod ili proces zakaže u odnosu na idealne uslove. Takvi uslovi ne moraju obavezno da dovedu do neusaglašenosti proizvoda ili proizvodnog procesa.
Operaciona kvalifikacija (OQ). Dokumentovano dokazivanje da pogoni, sistemi i oprema, na način na koji su instalirani ili modifikovani, funkcionišu kako je predviđeno u okviru očekivanog radnog opsega.
Placebo. Materijal koji je po fizičkim svojstvima, a kada je to realno, i po hemijskim karakteristikama (npr. viskoznosti, veličina čestica, pH itd.) sličan proizvodu podvrgnutom validaciji.
Prospektivna validacija. Validacija sprovedena pre rutinske proizvodnje proizvoda namenjenih za puštanje u promet, tj. prodaju.
Prostor dizajna (design space). Multidimenzionalna kombinacija i međusobna povezanost ulaznih varijabli, npr. karakteristika materijala i parametara procesa za koje je dokazano da obezbeđuju kvalitet. Funkcionisanje u okviru prostora dizajna se ne smatra izmenom. Funkcionisanje izvan prostora dizajna smatra se izmenom za koju je po pravilu potrebno pokretanje postupka regulatornog odobrenje izmene. Prostor dizajna predlaže podnosilac zahteva za izdavanje dozvole za lek i kao takav podleže regulatornoj proceni i odobravanju (ICH Q8).
Realizacija proizvoda. Dobijanje proizvoda čije karakteristike kvaliteta zadovoljavaju potrebe pacijenata, zdravstvenih radnika i nadležnih regulatornih organa i internih zahteva kupaca (ICH Q10).
Specifikacija zehteva korisnika (URS). Set zahteva vlasnika, korisnika ili inženjerskih zahteva koji su neophodni i dovoljni za kreiranje izvodljivog dizajna koji odgovara namenjenoj upotrebi sistema.
Stalna verifikacija procesa. Alternativan pristup validaciji kod koga se obavlja kontinuirani monitoring i procena performansi procesa proizvodnje (ICH Q8).
Stanje pod kontrolom. Stanje u kome niz kontrola dosledno obezbeđuje prihvatljive performanse procesa i kvalitet proizvoda.
Tekuća validacija. Validacija koja se sprovodi u posebnim okolnostima opravdanim na osnovu značajne koristi za pacijenta, kada se protokol validacije sprovodi istovremeno sa puštanjem u promet validacionih serija.
Tradicionalan pristup. Pristup razvoja proizvoda u kome su definisani parametri i radni opseg procesnih parametara, tako da se obezbeđuje ponovljivost.
Upravljanje znanjem. Sistematski pristup za sticanje, analiziranje, čuvanje i prenošenje informacija (ICH Q10).
Upravljanje rizikom kvaliteta. Sistematski proces procene, kontrole, komunikacije i izveštavanja o rizicima za kvalitet tokom životnog ciklusa (ICH Q9).
SERTIFIKOVANJE I PUŠTANJE SERIJE LEKA U PROMET OD STRANE KVALIFIKOVANOG LICA
Područje primene
Ovaj aneks daje smernice za sertifikovanje od strane kvalifikovanog lica za puštanje serije leka u promet (u daljem tekstu: Kvalifikovano lice (QP) i postupak puštanja u promet na teritoriji EU serije leka za humanu ili veterinarsku upotrebu, kako lekova za koje je u EU izdata dozvola za stavljanje u promet (MA), tako i lekova koji se proizvode za izvoz. Principi ovih smernica se takođe primenjuju i na lekove za humanu upotrebu koji su namenjeni za kliničko ispitivanje, uz uvažavanje svih razlika u zakonskoj regulativi i detaljnih uputstava datih u smernicama koje je objavila Evropska komisija.
Odgovarajući zahtevi sadržani su u članu 51 Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, i članu 55 Direktive 2001/82/EC. Uzimaju se u obzir zahtevi navedeni u članu 51 (2) Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, i član 55 (2) Direktive 2001/82/EC, npr. Sporazumi o međusobnom priznavanju (MRA).
Ovaj aneks nije namenjen nadležnim institucijama (agencijama) za kontrolu kvaliteta lekova koje se izdaju posebna odobrenja (Official Control Authority Batch Release) za određene krvne i imunološke lekove u skladu sa čl. 109, 110, 113 i 114 Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, i čl. 81. i 82. Direktive 2001/82/ ES. Međutim, ovaj aneks se odnosi na sertifikovanje i puštanje tih serija u promet od strane Kvalifikovanog lica (QP).
Osnovni zahtevi za puštanje serije leka u promet definisani su u dozvoli za stavljanje leka u promet. Ni jedna odredba ovog aneksa ne smatra se važnijom i ne može biti iznad propisanih uslova iz dozvole za lek.
Opšti principi
Krajnja odgovornost za delovanje, kvalitet, bezbednost i efikasnost leka u toku životnog ciklusa leka je na nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet.
Međutim, Kvalifikovano lice (QP) je odgovorno da obezbedi da je svaka pojedinačna serija proizvedena i ispitana u skladu sa zakonima važećim u državi članici u kojoj se vrši sertifikovanje, u skladu sa zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet (MA) i Smernicama dobre proizvođačke prakse (GMP).
Proces puštanja serije leka u promet podrazumeva:
Proveru da li se proizvodnja i ispitivanje/testiranje serije leka obavljaju u skladu sa definisanim procedurama odobravanja.
Sertifikovanje serije gotovog leka od strane Kvalifikovanog lica (QP), kojim se potvrđuje da je serija leka proizvedena i ispitana u skladu sa Smernicama dobre proizvođačke prakse i zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet. Ovim se potvrđuje kvalitet serije leka.
Za prenos serije gotovog leka na raspoložive prodajne zalihe i/ili izvoz mora da se uzme u obzir sertifikovanje od strane Kvalifikovanog lica (QP). Ukoliko se prenos serije leka vrši na neko drugo mesto koje nije mesto gde se vrši sertifikovanje serije, sve aktivnosti u vezi sa tim moraju da budu dokumentovane u ugovoru zaključenom između tih mesta.
Cilj kontrolisanog puštanja serije leka u promet je da obezbedi sledeće:
Da je serija proizvedena i proverena u skladu sa zahtevima dozvole za stavljanje leka u promet.
Da je serija proizvedena i proverena u skladu sa Smernicama dobre proizvođačke prakse.
Da su uzeti u obzir svi drugi relevantni zakonski uslovi.
Da je u slučaju kada je, u skladu sa Poglavljem 8, Prvi deo smernice dobre proizvođačke prakse, potrebno istražiti defekt kvaliteta ili povlačenje serije leka iz prometa, obezbeđeno da se može lako identifikovati svako Kvalifikovano lice (QP) koje je bilo uključeno u sertifikovanje ili potvrđivanje36, kao i da bilo koji relevantni zapisi budu lako prepoznati.
_______
36 U slučaju kada se odgovornosti QP za seriju prenose na druga mesta proizvodnje, informacije koje se zahtevane i navode se u potvrdi navedene su u Dodatku I ovog aneksa.
Svaka serija gotovog proizvoda mora da bude sertifikovana37 od strane Kvalifikovanog lica (QP) pre puštanja u promet u EU, ili pre izvoza. Sertifikovanje može da vrši samo Kvalifikovano lice (QP) proizvođača i/ili uvoznika koje je navedeno u dozvoli za stavljanje leka u promet.
_______
37 Sadržaj sertifikata serije leka naveden je u Dodatku II ovog aneksa.
Svako Kvalifikovano lice (QP) koje je uključeno u sertifikovanje serije leka mora u potpunosti da bude upoznato sa aktivnostima za koje je odgovorno. Svako Kvalifikovano lice (QP) mora da bude u stanju da dokaže svoju kontinuiranu obučenost u odnosu na vrstu proizvoda, proizvodne procese, tehnički napredak i izmene Smernica dobre proizvođačke prakse.
U različite faze proizvodnje, uvoza, ispitivanja i skladištenja serije leka pre postupka sertifikovanja može da bude uključeno nekoliko mesta. Bez obzira na broj mesta koja su uključena, Kvalifikovano lice (QP) koje sertifikuje seriju gotovog proizvoda mora da obezbedi da su sprovedeni svi neophodni postupci u okviru usvojenog Farmaceutskog sistema kvaliteta koji obezbeđuju usaglašenost serije sa zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet, Smernicama dobre proizvođačke prakse i svim drugim zakonskim obavezama u državi članici u kojoj se vrši sertifikovanje.
Za svaku fazu proizvodnje koja se obavlja na mestima proizvodnje u EU, svako mesto proizvodnje mora da ima najmanje jedno Kvalifikovano lice (QP).
1.4.1. Kada se na jednom mestu proizvodnje obavlja samo deo postupka proizvodnje u vezi sa serijom leka, Kvalifikovano lice (QP) tog mesta proizvodnje mora da potvrdi da su te operacije obavljene u skladu sa Smernicama dobre proizvođačke prakse i uslovima definisanim ugovorima koji detaljno opisuju operacije za koje je to mesto proizvodnje odgovorno. Ukoliko je Kvalifikovano lice (QP) odgovorno da obezbedi potvrđivanje usaglašenosti proizvodnih operacija sa važećom dozvolom za stavljanje leka u promet, onda to Kvalifikovano lice (QP) treba da ima pristup svim neophodnim podacima iz dozvole za stavljanje leka u promet.
1.4.2 Kvalifikovano lice (QP) koje vrši sertifikovanje serije gotovog leka može da preuzme potpunu odgovornost za sve faze proizvodnje serije ili da odgovornost podeli sa drugim Kvalifikovanim licima (QP) koja potvrđuju usaglašenost određenih faza proizvodnje i kontrole kvaliteta serije. To mogu da budu druga Kvalifikovana lica (QP) kod istog nosioca dozvole za proizvodnju/uvoz (MIA), ili Kvalifikovana lica (QP) različitih nosioca dozvole za proizvodnju/uvoz.
1.4.3 Bilo koja podela odgovornosti između Kvalifikovanih lica (QP) koja se odnosi na usaglašenost serije mora da bude definisana u dokumentu koji su zvanično dogovorile sve strane. Ovim dokumentom treba da se precizira odgovornost za procenu uticaja bilo kakvog odstupanja od usaglašenosti sa Smernicama dobre proizvođačke prakse i dozvolom za stavljanje leka u promet.
1.5. Za lekove koji se proizvode van Evropske unije, fizički uvoz i sertifikovanje je završna faza proizvodnje koja prethodi prenosu serije leka na raspoložive prodajne zalihe.
1.5.1. Proces sertifikovanja opisan u odeljku 1. ovog aneksa, primenjuje se na sve lekove namenjene puštanju u promet u Evropskoj uniji, ili izvozu, bez obzira na složenost lanca snabdevanja i globalnu lokaciju uključenih mesta proizvodnje.
1.5.2 U skladu sa principima opisanim u tački 1.4 ovog aneksa, Kvalifikovano lice (QP) koje sertifikuje seriju leka može da uzme u obzir potvrđivanje, kao i da podeli odgovornost sa drugim Kvalifikovanim licima (QP) koja su uključena u bilo koju proizvodnu operaciju ili uvoz, a koji se odvijaju na drugim mestima u Evropskoj uniji ili kod drugih nosioca dozvole za proizvodnju definisanih u dozvoli za stavljanje leka u promet.
1.5.3 Pre sertifikovanja serije, Kvalifikovano lice (QP) treba da uzme u obzir uslove skladištenja i transporta serije i uzorka, ako se oni otpremaju odvojeno.
1.5.4 Kvalifikovano lice (QP) koje sertifikuje seriju gotovog leka odgovorno je da obezbedi da je svaka serija leka proizvedena u skladu sa Smernicama dobre proizvođačke prakse i u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet. Osim u slučaju kada postoji sporazum o međusobnom priznavanju (MRA) ili sličan sporazum između EU i zemlje izvoza, Kvalifikovano lice (QP) je takođe odgovorno i da obezbedi da je serija gotovog leka u državi članici podvrgnuta kompletnoj kvalitativnoj analizi, kvantitativnoj analizi najmanje svih aktivnih supstanci, kao i drugim neophodnim ispitivanjima i proverama kojima se obezbeđuje kvalitet leka u skladu sa zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet.
1.5.5 Uzorkovanje uvezenog leka treba u potpunosti da bude reprezentativno za seriju. Uzorci se mogu uzeti nakon ulaska na teritoriju EU, ili se mogu uzeti na mestu proizvodnje u trećoj zemlji u skladu sa tehnički opravdanim pristupom koji je dokumentovan u okviru sistema kvaliteta kompanije. Odgovornosti u vezi uzorkovanja treba da budu definisane u pisanom ugovoru zaključenom između ovih mesta proizvodnje. Bilo koji uzorak koji je uzet izvan EU treba da se isporuči pod istim uslovima transporta kao i serija koju predstavlja.
1.5.6 Kada se uzorkovanje vrši na mestu proizvodnje u trećoj zemlji, tehničko pravdanje za to treba da obuhvati proces Upravljanja rizikom kvaliteta, u cilju identifikacije i upravljanja rizicima povezanim sa ovim pristupom.
To treba u potpunosti da bude dokumentovano i da uključi najmanje sledeće elemente:
i. Proveru (audit) proizvodnih aktivnosti uključujući sve aktivnosti koje se tiču uzorkovanja na lokacijama u trećim zemljama, kao i procenu postupaka u transportu serije i uzoraka kako bi se osiguralo da su uzorci reprezentativni za uvezenu seriju;
ii. Sveobuhvatnu naučnu studiju, uključujući podatke koji podržavaju donošenje svakog zaključka da su uzorci uzeti u trećoj zemlji reprezentativni za seriju nakon uvoza. Ova studija treba da uključi najmanje sledeće:
Opis procesa uzorkovanja u trećoj zemlji.
Opis uslova transporta uzorka i uvezene serije. Bilo kakve razlike treba da se opravdaju.
Uporedne/komparativne analize uzoraka uzetih u trećoj zemlji i uzoraka uzetih nakon uvoza.
Razmatranje vremenskog intervala između uzorkovanja i uvoza serije i generisanje podataka kojim se podržavaju odgovarajuće definisani limiti;
iii. Obezbeđivanje periodične analize uzoraka uzetih metodom slučajnog izbora nakon uvoza, kako bi se potvrdila kontinuirana pouzdanost uzoraka uzetih u trećim zemljama;
iv. Pregled bilo kog neočekivanog rezultata ili potvrđenih rezultata van specifikacije. Ovi rezultati mogu da imaju uticaj na poverenje u uzorkovanje obavljeno na mestu proizvodnje u trećoj zemlji i o tome mora da bude obaveštena inspekcija koja je nadležna za nadzor mesta proizvodnje gde se vrši sertifikovanje. Takav slučaj treba da se posmatra kao potencijalni defekt kvaliteta i treba da se istraži u skladu sa Poglavljem 8, Prvi deo Smernica dobre proizvođačke prakse.
1.5.7 Različite serije uvezenog leka mogu da potiču od iste serije proizvoda u bulk-u. Sertifikovanje različitih serija gotovog leka od strane Kvalifikovanih lica (QP) može da se zasniva na testu kontrole kvaliteta prve serije uvezenog gotovog leka, pod uslovom da je opravdanje za to dokumentovano na osnovu principa Upravljanja rizikom kvaliteta. U vezi pouzdanosti bilo kojih uzoraka uzetih u trećim zemljama, treba da se uzmu u obzir odredbe tačke 1.5.6. Treba da budu dostupni dokazi o integritetu i identitetu uvezene serije leka, koji su obezbeđeni kroz dokumentovanu proveru najmanje sledećeg:
- da su pre pakovanja ispunjeni relevantni zahtevi za skladištenje proizvoda u bulk-u;
- da je serija leka skladištena i transportovana pod propisanim uslovima;
- da je održavana bezbednost pošiljke i da postoje dokazi da nije bilo nepropisnog rukovanja tokom skladištenja ili transporta;
- da je uspostavljena ispravna identifikacija proizvoda;
- da su uzorci za ispitivanje reprezentativni za sve serije gotovog proizvoda dobijene iz iste serije proizvoda u bulk-u.
1.6 Pre sertifikovanja serije leka za puštanje u promet ili za izvoz, Kvalifikovano lice (QP) mora lično da obezbedi da su ispunjene sledeće operativne odgovornosti:
i. Sertifikovanje je izvršeno pod uslovima iz dozvole za proizvodnju/uvoz (MIA);
ii. Sve dodatne obaveze i zahtevi nacionalne zakonske regulative su ispunjeni;
iii. Sertifikovanje se evidentira u registru ili ekvivalentnom dokumentu.
1.7 Osim toga, Kvalifikovano lice (QP) je odgovorno da uslovi iz tačaka 1.7.1 do 1.7.21 budu obezbeđeni. Ovi zadaci mogu da budu povereni odgovarajućem obučenom osoblju ili trećoj strani. Prepoznato je da Kvalifikovano lice (QP) treba da se oslanja na Farmaceutski sistem kvaliteta, kao i da treba da ima stalnu sigurnost da je ispravno utemeljen osnov za poveravanje ovih zadataka.
1.7.1 Sve aktivnosti povezane sa proizvodnjom i kontrolom kvaliteta/testiranjem leka su sprovedene u skladu sa principima i Smernicama dobre proizvođačke prakse.
1.7.2 Celokupan lanac snabdevanja aktivne supstance i gotovog proizvoda sve do faze sertifikovanja je dokumentovan i dostupan Kvalifikovanom licu (QP). Ovo treba da obuhvati sva mesta proizvodnje polaznih materijala i pakovnog materijala za gotove proizvode i bilo koji drugi materijal koji se, na osnovu procene rizika proizvodnog procesa, smatra kritičnim. Poželjno je da dokument bude u formi sveobuhvatnog dijagrama, gde su uključena sva mesta, uključujući i podizvođače kritičnih postupaka kao što su sterilizacija komponenti i opreme za aseptičnu izradu.
1.7.3 Sve provere (audit) mesta koja su uključena u proizvodnju i ispitivanje/testiranje gotovog proizvoda, kao i mesta na kojima se proizvodi aktivna supstanca, su izvršene i izveštaji o izvršenim proverama su dostupni Kvalifikovanom licu (QP) prilikom sertifikovanja serije.
1.7.4 Sva mesta proizvodnje, kontrole kvaliteta/testiranja i sertifikovanja su u skladu sa uslovima iz dozvole za stavljanje leka u promet na teritoriji za koju je lek namenjen.
1.7.5 Sve aktivnosti proizvodnje i kontrole kvaliteta/testiranja su u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet.
1.7.6 Poreklo i specifikacije polaznih materijala i materijala za pakovanje koji se koriste u proizvodnji serije leka su u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet. Treba da postoji Sistem upravljanja kvalitetom kod dobavljača koji obezbeđuje isporuku samo materijala zahtevanog kvaliteta.
1.7.7 Za proizvodnju lekova na koje se odnosi Direktiva 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, ili Direktiva 2001/82/EC, treba da se koriste aktivne supstance koje su proizvedene u skladu sa Smernicama dobre proizvođačke prakse, i kada je primenljivo, distribuirane u skladu sa Smernicama dobre distributivne prakse za aktivne supstance.
1.7.8 Uvoz aktivnih supstanci koje se koriste u proizvodnji lekova za humanu upotrebu treba da bude u skladu sa zahtevima člana 46 (b) Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama.
1.7.9 Za lekove na koje se odnosi Direktiva 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, ekscipijensi treba da budu proizvedeni u skladu sa članom 46 (f) te Direktive.
1.7.10 Kada je relevantno, TSE (transmisivna spongiformna encefalopatija) status svih materijala koji se koriste u proizvodnji treba da bude u skladu sa uslovima iz dozvole za stavljanje leka u promet.
1.7.11 Svi zapisi su kompletirani i odobreni od strane odgovarajućeg osoblja. Sve zahtevane procesne kontrole i provere su izvršene.
1.7.12 Svi procesi proizvodnje i kontrole kvaliteta/testiranja se održavaju u validiranom statusu. Osoblje je obučeno i kvalifikovano u skladu sa zahtevima.
1.7.13 Testovi kontrole kvaliteta gotovog proizvoda su usaglašeni sa specifikacijom gotovog proizvoda iz dozvole za stavljanje leka u promet, ili kada je odobren, Programom testiranja u realnom vremenu za puštanje serije u promet.
1.7.14 Ispunjene su sve regulatorne obaveze posle stavljanja leka u promet, koje se odnose na proizvodnju ili kontrolu kvaliteta/testiranje leka. Sertifikovanje je podržano podacima iz kontinuiranog praćenja stabilnosti.
1.7.15 Izvršena je procena uticaja bilo koje izmene u proizvodnji ili kontroli kvaliteta/testiranju i izvršene su sve dodatne provere i testovi.
1.7.16 Sve istrage koje se odnose na seriju koja se sertifikuje (uključujući i istrage rezultata van specifikacije i rezultate van trenda) su sprovedene u meri koja je dovoljna da podrži sertifikovanje.
1.7.17 Sve tekuće reklamacije, istrage ili povlačenja ne negiraju uslove za odobravanje predmetne serije.
1.7.18 Zaključeni su potrebni tehnički sporazumi.
1.7.19 Program interne kontrole je aktivan i važeći.
1.7.20 Uspostavljeni su odgovarajući sporazumi koji se odnose na distribuciju i isporuke.
1.7.21 U slučaju kada je lek za humanu upotrebu namenjen za stavljanje u promet na tržište EU, pakovanje leka je obeleženo bezbednosnim oznakama iz člana 54(o) Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, gde je to odgovarajuće.
1.8 Za određene vrste lekova primenjuju se posebna uputstva, kao što su Aneks 2: Proizvodnja bioloških aktivnih supstanci i lekova za humanu upotrebu, i Aneks 3: Proizvodnja radiofarmaceutskih lekova, smernice dobre proizvođačke prakse.
1.9 U slučaju paralelnog uvoza i paralelne distribucije, bilo kakva operacija prepakivanja izvršena na seriji koja je već puštena u promet mora da bude odobrena od strane nadležnog organa zemlje čijem tržištu je lek namenjen.
1.9.1 Pre sertifikovanja serije koja je prepakovana, Kvalifikovano lice (QP) treba da potvrdi usaglašenost sa nacionalnim zahtevima za paralelan uvoz i zahtevima EU za paralelnu distribuciju.
1.9.2 Kvalifikovano lice (QP) nosioca dozvole za proizvodnju/uvoz (MIA) koje je imenovano kao odgovorno u dozvoli za stavljanje u promet prepakovanog leka, treba da potvrdi da je prepakivanje izvršeno u skladu sa odgovarajućim dozvolama koje se odnose na prepakovan proizvod i Dobru proizvođačku praksu.
Vođenje zapisa o sertifikovanju serije leka.
1.10.1 Kvalifikovano lice (QP) odgovorno za sertifikovanje vodi zapise o puštanju serije leka u promet u registru ili ekvivalentnom dokumentu obezbeđenom za tu svrhu. Zapis treba da pokaže da svaka proizvedena serija zadovoljava zahteva navedene u članu 51 Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, ili članu 55 Direktive 2001/82/EC. Zapis mora da se vodi dok se operacije vrše i mora da bude na raspolaganju predstavnicima nadležnog organa u periodu koji je određen odredbama konkretne države članice, a najmanje pet godina.
1.10.2 Izveštaj kontrole kvaliteta naveden u članu 51 Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, ili članu 55 Direktive 2001/82/EC, ili drugi dokaz za puštanje serije leka u promet, zasnovan na ekvivalentnom sistemu, treba da bude dostupan za seriju kako bi ona bila izuzeta od obaveze dodatnih kontrola prilikom ulaska u drugu državu članicu.
2. Oslanjanje na procene dobre proizvođačke prakse izvršene od treće strane, npr. provere (AUDIT)
U nekim slučajevima, Kvalifikovano lice (QP) treba da se osloni na proveru (audit) pravilnog funkcionisanja Farmaceutskog sistema kvaliteta na mestima uključenim u proizvodnju leka, sprovedenu od treće strane.
2.1 Oslanjanje na procenu treće strane, npr. proveru (audit), treba da bude u skladu sa Poglavljem 7 Smernica dobre proizvođačke prakse, u cilju adekvatnog definisanja, prihvatanja i kontrole bilo koje aktivnosti koja se poverava trećoj strani.
2.2. Posebna pažnja treba da se obrati na odobravanje izveštaja o izvršenoj proveri:
i. Izveštaj o izvršenoj proveri treba da odgovara opštim zahtevima dobre proizvođačke prakse, kao što su na primer Sistem upravljanja kvalitetom, sve relevantne procedure proizvodnje i kontrole kvaliteta koji se odnose na isporučeni proizvod, npr. proizvodnja aktivne supstance, testiranja kontrole kvaliteta, primarno pakovanje itd. Sve oblasti koje su predmet provere treba da budu precizno opisane u pripremljenom detaljnom izveštaju o izvršenoj proveri;
ii. Treba da se utvrdi da li se proizvodnja i kontrola kvaliteta aktivne supstance i gotovog proizvoda obavljaju u skladu sa Smernicama dobre proizvođačke prakse, ili u slučaju proizvodnje u trećim zemljama, dobre proizvođačke prakse koja je najmanje ekvivalentna Smernici navedenoj u članu 46 Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, ili člana 50 Direktive 2001/82/EC;
iii. U slučaju poverenih, odnosno ugovornih aktivnosti, treba da se proveri usaglašenost sa dozvolom za stavljanje leka u promet;
iv. Kvalifikovano lice (QP) treba da obezbedi da je izvršena pisana konačna ocena i odobrenje izveštaja o izvršenoj proveri treće strane. Kvalifikovano lice (QP) treba da ima pristup dokumentaciji koja olakšava pregled rezultata provere na osnovu koje nastavlja da se oslanja na aktivnosti koje vrši treća strana;
v. Aktivnosti sa kritičnim uticajem na kvalitet proizvoda poverene trećoj strani treba da budu definisane u skladu sa principima Upravljanja rizikom kvaliteta. U skladu sa navedenim, Kvalifikovano lice (QP) treba da bude svesno ishoda provere sa kritičnim uticajem na kvalitet proizvoda pre sertifikovanja relevantnih serija;
vi. Ponovljene provere treba da se izvrše u skladu sa principima Upravljanja rizikom kvaliteta.
3. Upravljanje neočekivanim odstupanjima
Ukoliko su ispunjeni zahtevi odobrenih specifikacija za aktivne supstance, pomoćne supstance, materijale za pakovanje i lekove, Kvalifikovano lice (QP) može da razmotri potvrđivanje ili sertifikovanje serije kod koje je došlo do neočekivanog odstupanja u proizvodnom procesu i/ili analitičkoj metodi ispitivanja od dokumentacije sadržane u dozvoli za stavljanje leka u promet i/ili odstupanja od dobre proizvođačke prakse. Odstupanje treba detaljno da se istraži i da se koriguje osnovni uzrok. Za nastavak proizvodnje leka može da bude potrebno podnošenje zahteva za odobrenje varijacije dozvole za stavljanje leka u promet.
3.1 Uticaj odstupanja treba da se proceni u skladu sa procesom Upravljanja rizikom kvaliteta primenom odgovarajućeg pristupa. Proces Upravljanja rizikom kvaliteta treba da obuhvati sledeće:
i. Procenu potencijalnog uticaja odstupanja na kvalitet, bezbednost ili efikasnost serije i zaključak da je uticaj zanemarljiv;
ii. Razmatranje potrebe da se serija kod koje je utvrđeno odstupanje uključi u program kontinuiranog praćenja stabilnosti;
iii. U slučaju bioloških lekova, treba da se uzme u obzir da bilo kakvo odstupanje od odobrenog procesa može da ima neočekivan uticaj na bezbednost i efikasnost leka.
Uzimajući u obzir da odgovornosti mogu biti podeljene između više Kvalifikovanih lica (QP) uključenih u proizvodnju i kontrolu serije leka, Kvalifikovano lice (QP) koje sertifikuje seriju leka treba da razmotri sva odstupanja koja imaju potencijalni uticaj na usaglašenost sa principima dobre proizvođačke prakse i /ili usklađenost sa dozvolom za stavljanje leka u promet.
4. Puštanje serije leka u promet
4.1 Serije leka mogu da se puste u promet samo posle sertifikovanja od strane Kvalifikovanog lica (QP), na prethodno naveden način. Dok se ne sertifikuje, serija leka može da se zadrži na mestu proizvodnje ili da se u statusu karantina otpremi do drugog mesta koje za tu svrhu poseduje dozvolu relevantnog nadležnog organa.
4.2 Treba da se uspostave zaštitne mere koje onemogućavaju da se nesertifikovane serije prenesu na raspoložive prodajne zalihe, a koje po svojoj prirodi mogu da budu fizičke, npr. fizičko odvajanje i obeležavanje, ili elektronske prirode, npr. korišćenjem validiranih kompjuterizovanih sistema. Prilikom prenosa nesertifikovanih serija sa jednog mesta na drugo, zaštitne mere za sprečavanje njihovog prevremenog puštanja u promet treba da ostanu na snazi.
4.3. Tehničkim sporazumom treba da se definišu koraci neophodni za obaveštavanje o sertifikovanju serije od strane Kvalifikovanog lica (QP) do mesta na kome se serija prenosi na raspoložive prodajne zalihe. Takvo obaveštenje od strane Kvalifikovanog lica (QP) treba da bude zvanično i nedvosmisleno i u skladu sa zahtevima iz Poglavlja 4, Prvi deo smernice dobre proizvođačke prakse.
Određene reči i fraze u ovom aneksu se koriste sa određenim značenjima definisanim u nastavku. Takođe, treba koristiti i rečnik u Prvom delu smernice.
Kvalifikovano lice (QP). Lice definisano u članu 48 Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, kao i članu 52 Direktive 2001/82/EC.
Potvrda
Potpisana izjava Kvalifikovanog lica (QP) kojom se potvrđuje da je proces ili test izvršen u skladu sa Smernicama dobre proizvođačke prakse i važećom dozvolom za stavljanje leka u promet ili odobrenjem za kliničko ispitivanje, proizvodnim dosijeom leka i/ili tehničkim sporazumom, ako je to primenjivo, u skladu sa pisanim ugovorom sa Kvalifikovanim licem (QP) odgovornim za sertifikovanje serije gotovog leka pre puštanja u promet. Kvalifikovano lice (QP) koje izdaje potvrdu preuzima odgovornost za aktivnosti koje su obuhvaćene potvrdom.
Sertifikovanje serije gotovog proizvoda.
Sertifikovanje u registru ili ekvivalentnom dokumentu od strane Kvalifikovanog lica (QP), kako je definisano u članu 51 Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama i članu 55 Direktive 2001/82/EC, i predstavlja odobravanje kvaliteta serije pre puštanja serije leka u promet.
Serija gotovog proizvoda. Sa upućivanjem na kontrolu ili testiranje gotovog proizvoda, serija gotovog leka opisana je u Aneksu I, deo I, tačka 3.2.2.5, Direktive 2001/83/EC i Aneksu I, deo 2, poglavlje E, Direktive 2001/82/EC. U kontekstu ovog aneksa izraz posebno označava seriju proizvoda u svom finalnom pakovanju za puštanje u promet.
Uvoznik. Nosilac dozvole propisane u članu 40 (3) Direktive 2001/83/EC, sa izmenama i dopunama, kao i članom 44 (3) Direktive 2001/82/EC, za uvoz lekova iz trećih zemalja.
Dodatak I
Sadržaj potvrde o delu procesa proizvodnje leka
[Pismo lica odgovornog za proizvodnju proizvođača koji je izvršio proizvodnu aktivnost]
1. Ime proizvoda i opis faze proizvodnje (npr. Paracetamol 500 mg tablete, primarno pakovanje u blister pakovanju).
2. Broj serije.
3. Naziv i adresa mesta na kome se obavlja deo procesa a proizvodnje.
4. Pozivanje na Tehnički ugovor o kvalitetu (u skladu sa Poglavljem 7 Smernica).
5. Izjava o potvrđivanju.
Ovim potvrđujem da su faze proizvodnje navedene u Tehničkom ugovoru o kvalitetu izvršene u potpunosti u skladu sa zahtevima dobre proizvođačke prakse važećoj u Evropskoj uniji i uslovima navedenim u ugovoru o obezbeđivanju usklađenosti sa zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet, koje je obezbedio [Davalac ugovora/proizvođač koji sertifikuje i pušta seriju u promet].
6. Ime Kvalifikovanog lica (QP) koje potvrđuje deo postupka proizvodnje.
7. Potpis Kvalifikovanog lica (QP) koje potvrđuje deo proizvodnje.
8. Datum potpisivanja.
Dodatak II
Sadržaj sertifikata o puštanju serije leka
[Pismo lica odgovornog za sertifikovanje i puštanje serije leka u promet proizvođača]
1. Ime leka, jačina, farmaceutski oblik i veličina pakovanja leka
2. Broj serije leka
3. Ime države gde se nalazi serija leka
4.. Izjava o sertifikovanju.
Ovim sertifikatom potvrđujem da su sve faze proizvodnje navedene serije leka izvršene u potpunosti u skladu sa zahtevima dobre proizvođačke prakse važećoj u Evropskoj uniji i (kada je u okviru EU) i sa zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet u navedenoj državi.
5. Ime Kvalifikovanog lica (QP) koje sertifikuje seriju leka.
6. Potpis Kvalifikovanog lica (QP) koje sertifikuje seriju leka.
7. Datum potpisivanja.
ISPITIVANJE U REALNOM VREMENU U CILJU PUŠTANJA SERIJE LEKA U PROMET I PARAMETARSKO PUŠTANJE SERIJE LEKA U PROMET
1.1. Lekovi koji se puštaju u promet moraju da budu usaglašeni sa svojim odobrenim specifikacijama, kao i sa zahtevima Smernica Dobre proizvođačke prakse (GMP), što se postiže sprovođenjem celog niza ispitivanja aktivnih supstanci, odnosno gotovih proizvoda, kako je definisano u dozvoli za stavljanje leka u promet ili odobrenju za kliničko ispitivanje. U posebnim okolnostima, kada je tako odobreno, na osnovu znanja o proizvodu i razumevanja procesa, umesto rutinske završne kontrole kvaliteta gotovog proizvoda za puštanje serije leka u promet mogu da se koriste podaci prikupljeni tokom proizvodnog procesa. Svaka pojedinačna aktivnost neophodna za ovakav način puštanja serije leka u promet mora da bude integralni deo Farmaceutskog sistema kvaliteta (PQS).
2.1. Cilj ovog aneksa je da definiše zahteve za primenu ispitivanja u realnom vremenu (RTRT) i parametarsko puštanje serije leka u promet kojim se odobrava kontrola kritičnih parametara i relevantnih osobina materijala umesto rutinske završne kontrole kvaliteta aktivne supstance, odnosno gotovog proizvoda. Poseban cilj ove smernice je da se u svim fazama proizvodnog procesa i kod svih tipova gotovih proizvoda i aktivnih supstanci, uključujući i međuproizvode, primeni ispitivanje u realnom vremenu i parametarsko puštanje serije leka u promet.
3. Ispitivanje u realnom vremenu (RTRT)
3.1. Kada je to odobreno, odluka o puštanju serije leka u promet može da se donese na osnovu sprovedenih ispitivanja u realnom vremenu koje obuhvata kombinaciju monitoringa, odnosno praćenja procesnih parametara i kontrola, umesto rutinske završne kontrole kvaliteta gotovog proizvoda.
Potrebna je saradnja, odnosno komunikacija sa nadležnim regulatornim organima, odnosno telima pre i tokom procesa procene koja prethodi regulatornom odobrenju. Nivo saradnje zavisi od stepena složenosti procedure ispitivanja u realnom vremenu koja se primenjuje na mestu proizvodnje.
3.2. Prilikom planiranja strategije za ispitivanje u realnom vremenu, potrebno je da se utvrde i ispune najmanje sledeći kriterijumi:
(i) da merenjem i kontrolom u realnom vremenu relevantnih inprocesnih parametara za materijale i procese, mogu tačno da se predvide odgovarajuće karakteristike kvaliteta gotovog proizvoda.
(ii) validna kombinacija karakteristika materijala i kontrola procesa koji se procenjuju umesto rutinske završne kontrole kvaliteta gotovog proizvoda, treba da se uspostavi na osnovu naučnih dokaza u skladu sa znanjem o materijalu, proizvodu i procesu.
(iii) kombinacija merenja u toku procesa (parametri procesa i karakteristike materijala), kao i ostalih testova koji se sprovode tokom proizvodnog procesa, treba da obezbedi pouzdanu osnovu za ispitivanje u realnom vremenu i donošenje odluke o puštanju serije leka u promet.
3.3. Strategija za ispitivanje u realnom vremenu treba da se integriše i kontroliše u okviru Farmaceutskog sistema kvaliteta (PQS). To uključuje ili se poziva na najmanje sledeće:
- upravljanje rizikom kvaliteta, uključujući potpunu procenu povezanih rizika u skladu sa principima opisanim u Delu 1, Poglavlje 1, kao i Delu 2, Poglavlje 2 Smernica Dobre proizvođačke prakse (GMP),
- program kontrole izmena,
- kontrolnu strategiju,
- specifičan program obuke osoblja,
- kvalifikacije i validacije,
- odstupanje/SARA sistem,
- proceduru za postupanje u slučaju nepredviđenog kvara procesnog senzora, odnosno opreme,
- program periodičnog pregleda, odnosno procene kojim se meri efektivnost plana ispitivanja u realnom vremenu za kontinuirano obezbeđenje kvaliteta proizvoda.
3.4. U skladu sa principima datim u Delu 1. Poglavlje 1, Delu 2, Poglavlje 13 i Aneksu 15, program kontrole izmena je važan deo pristupa ispitivanja u realnom vremenu. Za svaku izmenu koja može potencijalno da utiče na proizvodnju i ispitivanje ili na validacioni status pogona, sistema, opreme, analitičkih metoda ili procesa, procenjuje se rizik njenog uticaja na ponovljivost proizvodnog procesa. Svaka izmena treba da se obrazloži odgovarajućom primenom principa upravljanja rizikom kvaliteta i da se u potpunosti dokumentuje. Nakon implementacije izmene treba da se sprovede evaluacija kako bi se dokazalo da nema nenamernog ili štetnog uticaja izmene na kvalitet proizvoda.
3.5. Kontrolna strategija treba da bude uspostavljena ne samo za kontrolu procesa već i za održavanje statusa kontrole i obezbeđenje kontinuirane proizvodnje leka propisanog kvaliteta. U okviru kontrolne strategije koja se bazira na znanju o proizvodu, formulaciji i procesu, treba da budu opisane i potvrđene izabrane inprocesne kontrole, karakteristike materijala i parametri procesa za koje je potrebna rutinska kontrola. Kontrolna strategija je dinamična i može da se menja tokom životnog ciklusa leka koristeći pristup upravljanja rizikom kvaliteta i upravljanja znanjem. Kontrolnom strategijom su obuhvaćeni i opis plana uzorkovanja i kriterijumi prihvatljivosti.
3.6. Osoblju je potrebno obezbediti posebnu obuku za tehnologije, principe i procedure za ispitivanje u realnom vremenu. Ključno osoblje treba da ima odgovarajuće iskustvo, znanje o proizvodu i procesu i njihovo razumevanje. Za uspešnu implementaciju ispitivanja u realnom vremenu potrebno je aktivno učešće funkcionalno povezanog multidisciplinarnog tima sa odgovarajućim iskustvom o specifičnim temama, kao što je inženjering, analitika, hemometrijsko modeliranje ili statistika.
3.7. Važni delovi strategije za ispitivanje u realnom vremenu su politika validacije i kvalifikacije, sa posebnim pozivanjem na napredne analitičke metode. U slučaju kada je sonda za uzorkovanje integralni deo proizvodne opreme posebnu pažnju treba posvetiti kvalifikaciji, validaciji i upravljanju in-line i on-line analitičkim metodama.
3.8. Svako odstupanje ili neuspeh procesa treba da se detaljno istraži, a svaki neželjeni trend koji ukazuje na promenu stanja kontrole treba da se prati na odgovarajući način.
3.9. Važno je stalno učenje kroz analizu podataka prikupljenih tokom životnog ciklusa leka i ono treba da bude deo Farmaceutskog sistema kvaliteta. Napretkom tehnologije mogu da se prate određeni trendovi podataka koji se odnose na trenutno prihvatljiv proces. Kako bi utvrdili kako ili da li takvi trendovi ukazuju na mogućnosti za unapređenje kvaliteta i/ili konzistentnost podataka, proizvođači treba naučno da procenjuju podatke i da konsultuju regulatorne organe, odnosno tela, ako je to primenljivo.
3.10. Kada je ispitivanje u realnom vremenu odobreno, ovaj pristup treba da se rutinski sprovodi u postupku puštanja serije leka u promet. U slučaju kada su rezultati ispitivanja u realnom vremenu van specifikacijskih granica ili kada pokazuju negativan trend, pristup ispitivanja u realnom vremenu ne može da zameni rutinsku kontrolu kvaliteta gotovog proizvoda. Svako odstupanje treba da se detaljno istraži i u zavisnosti od rezultata istrage treba da se razmotri prilikom donošenja odluke o puštanju serije leka u promet, i mora da bude u saglasnosti sa podacima iz dozvole za stavljanje leka u promet i zahtevima Smernica Dobre proizvođačke prakse (GMP). Trendove treba pratiti na odgovarajući način.
3.11. Karakteristike kvaliteta (npr. ujednačenost sadržaja) koje se indirektno kontrolišu odobrenim ispitivanjem u realnom vremenu treba da budu navedene u Sertifikatu analize za seriju. Treba da bude navedena odobrena metoda za završnu kontrolu kvaliteta gotovog proizvoda i rezultati sa napomenom "odgovara ako je ispitan", kao i sa naznakom "Kontrolisano odobrenim ispitivanjem u realnom vremenu".
4. Parametarsko puštanje sterilnih proizvoda
4.1. Ovo poglavlje aneksa daje smernice za parametarsko puštanje koje je definisano kao puštanje u promet serije leka koji je terminalno sterilisan i to na osnovu pregleda kritičnih parametara procesa, a ne na osnovu završne kontrole kvaliteta gotovog proizvoda ispitivanjem sterilnosti.
4.2. Mogućnost detekcije mikrobiološke kontaminacije u postupku završnog ispitivanja sterilnosti gotovog proizvoda je ograničena zbog toga što se ispitivanje obavlja na malom broju uzoraka u odnosu na veličinu serije, kao i zbog toga što hranljiva podloga može stimulisati rast samo nekih ali ne svih mikroorganizama. Iz tog razloga ispitivanjem sterilnosti gotovog proizvoda samo se obezbeđuje mogućnost za otkrivanje većih neusaglašenosti/propusta u sistemu za obezbeđenje sterilnosti (npr. neusaglašenost zbog koje dolazi do kontaminacije većeg broja jedinica proizvoda i/ili kontaminacije specifičnim mikroorganizmima čiji rast stimuliše propisana hranljiva podloga). Nasuprot tome, podaci dobijeni tokom monitoringa, odnosno praćenja procesnih parametara i kontrola (npr. Bioburden - prethodno biološko opterećenje pre sterilizacije proizvoda ili monitoring ambijentalnih uslova) i praćenja relevantnih parametara sterilizacije mogu da obezbede tačnije i relevantnije informacije za obezbeđenje sterilnosti proizvoda.
4.3. Parametarsko puštanje serije može da se primeni samo za proizvode koji se podvrgavaju završnoj, odnosno terminalnoj sterilizaciji u finalnom pakovanju, i to sterilizacijom vodenom parom, suvom toplotom ili jonizujućim zračenjem (dozimetrijsko puštanje), u skladu sa zahtevima Evropske farmakopeje.
4.4. Da bi mogao da koristi ovaj pristup, proizvođač treba da ima istorijat prihvatljive usaglašenosti sa zahtevima Smernica Dobre proizvođačke prakse (GMP) i uspostavljen robustan program obezbeđenja sterilnosti kojim dokazuje konzistentnost kontrole i razumevanja procesa.
4.5. Program obezbeđenja sterilnosti treba da se dokumentuje i da sadrži najmanje identifikaciju i monitoring, odnosno praćenje kritičnih parametara procesa, razvoj i validaciju sterilizacionih ciklusa, validaciju integriteta kontaktnog pakovanja, kontrolu prethodnog biološkog opterećenja, program monitoringa ambijentalnih uslova, šemu tereta proizvoda, odnosno raspored punjenja sterilizatora, opremu, usluge, dizajn prostora i program kvalifikacije prostora, program održavanja i kvalifikacije opreme, program kontrole izmena, obuku zaposlenih, i uključuje pristup upravljanja rizikom kvaliteta.
4.6. Upravljanje rizikom je osnovni uslov za parametarsko puštanje i treba da bude usmereno na ublažavanje faktora koji povećavaju rizik od neuspeha u postizanju i održavanju sterilnosti u svakoj pojedinačnoj jedinici proizvoda svake serije. Kada se razmatra uspostavljanje parametarskog puštanja novog proizvoda ili procesa, tokom razvoja procesa mora da se sprovede procena rizika uključujući i procenu podataka o proizvodnji postojećih proizvoda ako je to primenljivo. Kada se razmatra uspostavljanje parametarskog puštanja postojećeg proizvoda ili procesa, procena rizika treba da obuhvati i procenu svih prikupljenih istorijskih podataka.
4.7. Osoblje uključeno u postupak parametarskog puštanja treba da ima iskustvo u sledećim oblastima: mikrobiologija, obezbeđenje sterilnosti, inženjering, proizvodnja i sterilizacija. Treba da postoje dokumenta, odnosno zapisi o kvalifikaciji, iskustvu, kompetenciji i obuci osoblja koje je uključeno u postupak parametarskog puštanja.
4.8. Svaka predložena izmena koja može da utiče na obezbeđenje sterilnosti treba da se evidentira u sistemu kontrole izmena i pregleda od strane osoblja koje poseduje kvalifikacije i iskustvo u poslovima obezbeđenja sterilnosti.
4.9. Kao podrška za parametarsko puštanje potrebno je uspostaviti program monitoringa prethodnog biološkog opterećenja proizvoda i komponenti. Prethodno biološko opterećenje se ispituje za svaku seriju. Mesta uzorkovanja napunjenih jedinica proizvoda pre sterilizacije treba da se odrede na osnovu scenarija najgoreg slučaja i da budu reprezentativna za celu seriju. Svi mikroorganizmi otkriveni tokom ispitivanja prethodnog biološkog opterećenja treba da se identifikuju da bi se potvrdilo da ne stvaraju spore koje su otpornije na proces sterilizacije.
4.10. Prethodno biološko opterećenje proizvoda treba da se smanji na minimum odgovarajućim dizajnom proizvodnog prostora i procesa, i to:
- dobrim dizajnom opreme i pogona koji omogućavaju efektivno čišćenje, dezinfekciju i sanitizaciju;
- obezbeđenim detaljnim i efektivnim procedurama čišćenja, dezinfekcije i sanitizacije;
- upotrebom mikrobioloških filtera kad je to moguće;
- dostupnim operativnim procedurama i praksom koja pospešuje higijenu osoblja i sprovodi odgovarajuću kontrolu zaštitne odeće;
- odgovarajućim mikrobiološkim specifikacijama za polazne materijale, međuproizvode i materijale neophodne za proces proizvodnje (npr. gasovi).
4.11. U cilju minimizacije razvoja prethodnog biološkog opterećenja i endotoksina (ako je primenljivo) za vodene ili na drugi način mikrobiološki nestabilne proizvode potrebno je definisati vremenski razmak između rastvaranja polaznih supstanci, filtracije rastvora i sterilizacije.
Proces sterilizacije
4.12. Kvalifikacija i validacija su kritične aktivnosti koje obezbeđuju da oprema za sterilizaciju može dosledno da ispunjava radne parametre sterilizacionog ciklusa i da uređaji za monitoring omogućavaju verifikaciju procesa sterilizacije.
4.13. Periodičnu rekvalifikaciju opreme i revalidaciju procesa treba planirati i obrazložiti u skladu sa zahtevima Aneksa 1 i 15.
4.14. Kritični zahtev u programu parametarskog puštanja je odgovarajuće merenje kritičnih parametara tokom procesa sterilizacije. Potrebno je odrediti koji standardi se koriste za uređaje za merenja u toku procesa, a kalibracija treba da bude u skladu sa nacionalnim ili međunarodnim standardima.
4.15. Kritični parametri procesa treba da se utvrde, definišu i da se periodično vrši njihova ponovna procena. Radni opseg treba da se ustanovi na osnovu procesa sterilizacije, sposobnosti procesa, granica tolerancije za kalibraciju i kritičnosti parametra.
4.16. Rutinskim monitoringom sterilizatora treba da se dokaže da se tokom svakog sterilizacionog ciklusa postižu validirani uslovi koji su neophodni za realizaciju procesa sterilizacije. Kritični procesi treba posebno da se prate tokom faze sterilizacije.
4.17. Zapisi o sterilizaciji treba da obuhvate sve kritične parametre procesa. Zapisi o sterilizaciji treba da se proveravaju u pogledu usaglašenosti sa specifikacijom pomoću najmanje dva nezavisna sistema. Ove sisteme mogu da čine dva lica/operatera ili validirani kompjuterizovan sistem i jedno lice/operater.
4.18. Nakon što je parametarsko puštanje odobreno od strane regulatornih organa, odnosno tela, odluka o puštanju ili odbijanju serije treba da se zasniva na usaglašenosti sa odobrenim specifikacijama i pregledu podataka, odnosno rezultata kontrole kritičnih parametara procesa. Potrebno je da se vode zapisi o rutinskim proverama strilizatora, izmenama, odstupanjima, aktivnostima neplaniranog/korektivnog i rutinskog planskog održavanja opreme, kao i da se pre puštanja serije leka u promet ovi zapisi procenjuju i odobravaju. U slučaju parametarskog puštanja neusaglašenost sa specifikacijom ne sme da se zanemari, bez obzira na zadovoljavajući rezultat ispitivanja sterilnosti proizvoda.
Ispitivanje u realnom vremenu u cilju puštanja serije leka u promet (u tekstu Aneksa: Ispitivanje u realnom vremenu)
Sposobnost procene i obezbeđenja kvaliteta tokom procesa i/ili finalnog proizvoda na osnovu podataka dobijenih tokom procesa, koji obično obuhvataju validnu kombinaciju rezultata merenja karakteristika kvaliteta i kontrola procesa.
Kontrolna strategija
Niz kontrola, planiran na osnovu trenutnog znanja o proizvodu i procesu, koji obezbeđuje performanse procesa i kvalitet proizvoda. Kontrole obuhvataju parametre i karakteristike aktivnih supstanci, materijala i komponenti za proizvodnju lekova, operativnih uslova u vezi sa pogonom i opremom, procesne kontrole, specifikacije gotovog proizvoda i odgovarajućih metoda i učestalost monitoringa i kontrole.
Kritični parametri procesa
Parametri procesa čija promenljivost ima uticaj na kritične karakteristike kvaliteta zbog čega treba da se prate i kontrolišu kako bi se obezbedilo da proces proizvodi željeni kvalitet (ICH Q8 (R2)).
Kritične karakteristike kvaliteta
Fizička, hemijska, biološka ili mikrobiološka svojstva ili karakteristike koje treba da budu u okviru odobrenih limita, opsega ili raspodela kako bi se obezbedio željeni kvalitet proizvoda (ICH (R2)).
Parametarsko puštanje serije leka u promet (u tekstu Aneksa: parametarsko puštanje)
Jedna od formi ispitivanja u realnom vremenu. Parametarsko puštanje za terminalno sterilisane proizvode se bazira na pregledu dokumentacije o monitoringu parametara procesa (npr. temperatura, pritisak, vreme sterilizacije), više nego na osnovu rezultata ispitivanja specifičnih karakteristika kvaliteta uzoraka (ICH (Q&A), uključujući i usaglašenost sa specifičnim zahtevima Smernice Dobre proizvođačke prakse koji se odnose na parametarsko puštanje, na ovaj način se omogućava dobijanje proizvoda zahtevanog kvaliteta. (EMA smernice za ispitivanje u realnom vremenu u cilju puštanja serije leka u promet).
Status/stanje kontrole
Stanje u kojem skup kontrola dosledno omogućava obezbeđenje kontinuiranih performansi procesa i kvaliteta proizvoda. (ICH Q10)
REFERENTNI I KONTROLNI UZORCI
1.1. Ovaj aneks daje smernice za uzimanje i čuvanje referentnih uzoraka polaznih materijala, materijala za pakovanje i gotovih proizvoda, kao i kontrolnih uzoraka gotovih proizvoda.
1.2. Specifični zahtevi za lekove namenjene za kliničko ispitivanje dati su u Aneksu 13.
1.3. Ovaj aneks takođe sadrži i smernice za uzimanje kontrolnih uzoraka paralelno uvezenih/distribuiranih lekova.
2.1 Uzorci se čuvaju iz dva razloga: prvo da bi se obezbedio uzorak za analitičko ispitivanje, i kao drugo, da bi se obezbedio primerak gotovog proizvoda. Uzorci se stoga svrstavaju u dve kategorije:
Referentni uzorak: uzorak serije polaznog materijala, materijala za pakovanje ili gotovog proizvoda koji se čuva radi analize za vreme roka upotrebe date serije, ukoliko za tim bude potrebe. U slučaju kada to njihova stabilnost dozvoljava, treba da se čuvaju i referentni uzorci iz kritičnih međufaza proizvodnje (npr. onih koje je potrebno analitički testirati i odobriti za dalju upotrebu) ili uzorci međuproizvoda koji su isporučeni na mesto van kontrole proizvođača.
Kontrolni uzorak: uzorak potpuno upakovanog proizvoda iz serije gotovih proizvoda. Ovakav uzorak se čuva radi identifikacije, npr. izgleda, pakovanja, obeležavanja, sažetka karakteristika leka, uputstva za pacijenta, broja serije, datuma isteka roka upotrebe, ako se pojavi potreba za tim tokom roka upotrebe date serije. U izuzetnim slučajevima nije potrebno čuvati duple uzorke npr. kada se pakuju male serije proizvoda za različita tržišta ili kada je u pitanju veoma skup proizvod.
Za gotove proizvode, u većini slučajeva referentni i kontrolni uzorci su identični, tj. čuvaju se kao potpuno upakovane jedinice proizvoda. U tim slučajevima, referentni i kontrolni uzorci se mogu smatrati međusobno zamenljivim.
2.2 Neophodno je da se kod proizvođača, uvoznika ili na prijavljenom mestu puštanja serije leka u promet, kako je definisano u Poglavljima 7 i 8, čuvaju referentni i/ili kontrolni uzorci svake proizvedene serije gotovog proizvoda, kao i da proizvođač čuva referentni uzorak serije polaznog materijala (uzeti u obzir određene izuzetke - videti stav 3.2 u nastavku) i/ili međuproizvoda. Svako mesto proizvodnje gde se vrši pakovanje treba da čuva referentne uzorke svake serije materijala za pakovanje, unutrašnjeg i štampanog. Prihvatljivo je čuvanje uzoraka materijala za pakovanje kao sastavnog dela referentnog i/ili kontrolnog uzorka gotovog proizvoda.
3.1 Referentni i kontrolni uzorci svake serije gotovog proizvoda treba da se čuvaju najmanje godinu dana nakon isteka roka upotrebe. Referentni uzorak treba da se čuva u svom originalnom unutrašnjem pakovanju ili u pakovanju napravljenom od istog materijala kao i unutrašnje pakovanje u kome se gotov proizvod stavlja u promet (za veterinarske lekove koji ne spadaju u imunološke proizvode, videti Aneks 4, tač. 8. i 9).
3.2 Osim ako zakon države članice, koja je ujedno i zemlja proizvodnje, ne propisuje duži period, uzorci polaznih materijala (osim rastvarača, gasova ili vode koja se koristi u procesu proizvodnje), treba da se čuvaju najmanje dve godine nakon puštanja leka u promet. Taj period može biti skraćen ukoliko je period stabilnosti materijala kraći, kako je navedeno u relevantnoj specifikaciji. Materijal za pakovanje treba da se čuva do isteka roka upotrebe gotovog proizvoda.
4. Veličina referentnih i kontrolnih uzoraka
4.1 Veličina referentnog uzorka treba da bude dovoljna da omogući, bar u dva navrata, celokupno analitičko ispitivanje te serije u skladu sa registracionom dokumentacijom koja je procenjena i odobrena od strane nadležnog organa.
4.2 Nacionalni propisi, tamo gde su u primeni, koji se odnose na veličinu referentnih uzoraka i ako je neophodno, kontrolnih uzoraka, treba da se poštuju.
4.3 Referentni uzorci treba da budu reprezentativni za seriju polaznog materijala, međuproizvoda ili gotovog proizvoda iz koje su uzeti. Mogu se uzimati i drugi uzorci koji služe za praćenje najkritičnijih delova procesa (npr. početka ili kraja procesa). Kada se serija pakuje u dva ili više odvojenih procesa pakovanja, treba da se uzme najmanje po jedan kontrolni uzorak iz svakog procesa pakovanja. Bilo koji predloženi izuzetak od napred navedenog treba da se obrazloži i sa njim treba da se složi relevantan nadležni organ.
4.4 Treba da se obezbedi da svi neophodni analitički materijali i oprema budu na raspolaganju ili da se mogu lako nabaviti, kako bi se mogli izvršiti svi testovi dati u specifikaciji, do godinu dana nakon isteka roka upotrebe poslednje proizvedene serije.
5.1 Čuvanje referentnih uzoraka gotovih proizvoda i aktivnih supstanci treba da bude u skladu sa važećom verzijom Smernice za određivanje uslova čuvanja medicinskih proizvoda i aktivnih supstanci.
5.2 Uslovi čuvanja treba da budu u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet (npr. čuvanje u hladnim komorama kada je to potrebno).
6.1 Kada nosilac dozvole za stavljanje leka u promet nije isto pravno lice kao za prijavljeno mesto puštanja serije leka u promet u okviru EEZ, odgovornost za uzimanje i čuvanje referentnih/kontrolnih uzoraka treba da se definiše u pisanom ugovoru koji potpisuju obe ugovorne strane u skladu sa Poglavljem 7 Smernice dobre proizvođačke prakse. Ovo se primenjuje i u slučaju kada se neki od postupaka proizvodnje ili puštanje serije leka u promet izvode na mestu različitom od onog koje ima potpunu odgovornost za seriju leka na EEZ tržištu, a pisanim ugovorom između ugovornih strana treba da budu definisane pojedinačne odgovornosti za uzimanje i čuvanje referentnih/kontrolnih uzoraka.
6.2 Kvalifikovano lice koje pušta seriju leka u promet treba da obezbedi da svi relevantni referentni i kontrolni uzorci budu dostupni u razumnom vremenskom roku. U slučaju kada je to potrebno, treba da postoje pisani ugovori o ovakvim dogovorima.
6.3 Kada se proizvodnja gotovog proizvoda obavlja na više proizvodnih mesta, dostupnost pisanih ugovora je ključni element za kontrolu uzimanja i čuvanja referentnih i kontrolnih uzoraka.
7. Referentni uzorci - opšte odredbe
7.1 Referentni uzorci služe za analizu i stoga treba da budu dostupni laboratoriji koja koristi validirane metode. Za uzorke polaznih materijala koji se koriste za proizvodnju lekova u EEZ, to je mesto proizvodnje gotovog proizvoda. Za uzorke gotovih proizvoda koji su proizvedeni u okviru EEZ, to je mesto proizvodnje gotovog proizvoda.
7.2 Za gotove proizvode proizvedene u zemlji izvan EEZ:
7.2.1 tamo gde važi Sporazum o uzajamnom priznavanju (MRA), referentni uzorci mogu se uzeti i čuvati na mestu proizvodnje gotovog proizvoda. Ovo treba da bude definisano u pisanom ugovoru (kao što je pomenuto u prethodnoj tački 6) između uvoznika/mesta puštanja serije leka u promet i proizvođača koji se nalazi izvan EEZ.
7.2.2 tamo gde ne važi Sporazum o uzajamnom priznavanju (MRA), referentni uzorci gotovog proizvoda mogu se uzeti i čuvati od strane proizvođača koji ima dozvolu za proizvodnju, a koji se nalazi u okviru EEZ. Ovi uzorci treba da se uzimaju u skladu sa pisanim ugovorom (ili ugovorima) zaključenim između svih ugovornih strana. Ove uzorke je najbolje čuvati na mestu gde su obavljena testiranja za uvoz.
7.2.3 Referentni uzorci polaznih i materijala za pakovanje treba da se čuvaju na mestu proizvodnje gde su korišćeni za proizvodnju medicinskog proizvoda.
8. Kontrolni uzorci - opšte odredbe
8.1 Kontrolni uzorci treba da budu reprezentativni za celu seriju gotovih proizvoda koji se distribuiraju u okviru EEZ i namenjeni su za ispitivanje u cilju potvrđivanja netehničkih osobina koje treba da budu u saglasnosti sa Dozvolom za stavljanje u promet ili zakonskom regulativom EU. Zbog toga kontrolni uzorci treba da se čuvaju u okviru EEZ. Najbolje je da se čuvaju na mestu gde se nalazi Kvalifikovano lice koje pušta seriju leka u promet.
8.2 U skladu sa prethodnom tačkom 8.1, kada je na snazi Sporazum o uzajamnom priznavanju i kada se referentni uzorci čuvaju kod proizvođača u zemlji izvan EEZ (navedeno u tački 7.2.2.), odvojeni kontrolni uzorci treba da se čuvaju unutar EEZ.
8.3 Kontrolni uzorci treba da se čuvaju u objektima proizvođača koji ima dozvolu za proizvodnju, kako bi se nadležnim organima omogućio lakši pristup.
8.4 Kada je više od jednog mesta proizvodnje unutar EEZ uključeno u proizvodnju/pakovanje/kontrolu/puštanje serije u promet, u zavisnosti od proizvoda, odgovornost za uzimanje i čuvanje kontrolnih uzoraka treba da bude definisana pisanim ugovorom zaključenim između ugovornih strana.
9. Referentni i kontrolni uzorci za paralelno uvezene/distribuirane proizvode
9.1 Kada se spoljašnje pakovanje proizvoda ne otvara, treba da se čuva samo materijal za pakovanje koji je korišćen, jer ne postoji, ili je nizak rizik od mešanja proizvoda.
9.2 Kada se spoljašnje pakovanje otvara, na primer, da bi se promenila kartonska kutija ili uputstvo za pacijenta, onda treba da se čuva po jedan kontrolni uzorak za svaki postupak pakovanja, jer postoji rizik od zamene proizvoda u toku prepakivanja. Važno je da se omogući brzo otkrivanje odgovornosti u slučaju zamene proizvoda (originalni proizvođač ili prepakivač u slučaju paralelnog uvoza proizvoda) i određivanje obima povlačenja iz prometa u slučaju da je to potrebno.
10. Referentni i kontrolni uzorci u slučaju prestanka rada proizvođača
10.1 Kada proizvođač prestane sa radom i kada se Dozvola za proizvodnju ukine, opozove ili prestane da važi, verovatno će biti u prometu mnoge serije lekova koje je proizveo taj proizvođač, a kojima rok upotrebe nije istekao. Da bi te serije proizvoda mogle ostati u prometu, proizvođač treba da napravi precizne ugovore o prenosu referentnih i kontrolnih uzoraka (i odgovarajuće GMP dokumentacije) na ovlašćeno mesto čuvanja. Proizvođač treba da dokaže nadležnom organu da su ugovori o čuvanju uzoraka zadovoljavajući i da će uzorci biti dostupni, ako bude potrebe za tim, za eventualno ispitivanje.
10.2 Ako proizvođač nije u mogućnosti da zaključi neophodne ugovore može se delegirati drugi proizvođač. Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet nadležan je da odredi drugog proizvođača i da pruži sve neophodne informacije nadležnim organima. Pored toga, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet, u vezi sa predloženim ugovorima za čuvanje referentnih i kontrolnih uzoraka, treba da konsultuje nadležni organ svake od zemalja članica u kojoj je puštena u promet bilo koja serija kojoj nije istekao rok upotrebe.
10.3 Ovi uslovi se takođe odnose na slučaj prestanka rada proizvođača koji se nalazi izvan EEZ. U tom slučaju, uvoznik je odgovoran da obezbedi zaključivanje ovakvih ugovora i konsultovanje nadležnih organa.
Rečnik
Definicije date u ovom rečniku odnose se na izraze date u Smernicama dobre proizvođačke prakse. U drugom kontekstu one mogu imati drugačije značenje.
Banka ćelija
Sistem banke ćelija je sistem kojim se proizvode uzastopne serije proizvoda pomoću ćelijskih kultura dobijenih od iste matične, glavne banke ćelije. Za pripremu radne banke ćelija koristi se veliki broj kontejnera iz glavne banke ćelija. Validacija sistema banke ćelija vrši se za svaki nivo pasaža ili broja udvostručavanja populacije iznad onog postignutog u toku rutinske proizvodnje.
Matična banka ćelija: Kultura (potpuno karakterizovanih) ćelija podeljena u kontejnere jedinstvenim postupkom, prerađenih (procesuiranih) zajedno na način koji obezbeđuje njihovu uniformnost i koja se čuva na način koji obezbeđuje stabilnost. Matična banka ćelija se obično čuva na temperaturi od -70 °C ili nižoj temperaturi.
Radna banka ćelija: Kultura ćelija, dobijena iz matične banke ćelija, koja je namenjena za upotrebu u pripremi proizvodnje ćelijske kulture. Radna banka ćelija se obično čuva na temperaturi od -70 °C ili nižoj temperaturi.
Biološki agensi
Biološki agensi su mikroorganizmi, koji mogu biti patogeni ili ne, uključujući i mikroorganizme dobijene genetskim inženjeringom, zatim kulture ćelija i endoparaziti.
Biljna droga
Biljna droga je sveža ili osušena lekovita biljka ili određeni delovi sveže ili osušene lekovite biljke.
Biljni lek
Lek koji, kao aktivne supstance, sadrži isključivo biljni materijal i/ili preparate biljnih droga.
Bioreaktor
Zatvoren sistem, npr. fermentor, u koji se biološki agensi uvode zajedno sa drugim supstancama u cilju njihovog umnožavanja ili proizvodnje supstanci reakcijom sa drugim jedinjenjima. Bioreaktori su obično opremljeni uređajima za podešavanje uslova, kontrolu, povezivanje, dodavanje i ispuštanje supstanci.
Broj serije
Karakteristična kombinacija brojeva i/ili slova koja specifično identifikuje seriju.
Boca (cilindar)
Kontejner dizajniran za čuvanje gasa pod visokim pritiskom.
Validacija
Validacija je dokumentovano dokazivanje u skladu sa Smernicama dobre proizvođačke prakse, da svaka procedura, proces, oprema, materijal, aktivnost ili sistem dosledno dovodi do očekivanog rezultata.
Vazdušni propusnik
Zatvoreni prostor sa dvoja ili više vrata koji je postavljen između dve ili više prostorija, npr. različite klase čistoće, u cilju kontrole protoka vazduha između tih prostorija prilikom ulaska u njih. Vazdušni propusnik je dizajniran i koristi za prolaz ljudi ili materijala.
Gotov proizvod
Proizvod koji je prošao sve faze procesa proizvodnje, uključujući i pakovanje u njegovo spoljno pakovanje.
Egzotičan (visokoinfektivan) mikroorganizam
Biološki agens za koji, ili u određenoj zemlji ili geografskom području ne postoji bolest koju on izaziva, ili ta bolest podleže profilaktičkim merama ili programu iskorenjivanja/eradikacije.
Inficiran
Kontaminiran stranim biološkim agensima i zbog čega je potencijalno u stanju da dalje širi infekciju.
Izolacija
Izolacija je postupak zadržavanja bioloških agenasa ili drugih materijala u definisanom/ograničenom prostoru.
Primarna izolacija je sistem izolacije kojim se sprečava izlazak bioloških agenasa u neposredno radno okruženje. Podrazumeva upotrebu zatvorenih kontejnera ili sigurnosnih bioloških kabineta, zajedno sa primenom odgovarajućih bezbednosnih operativnih postupaka.
Sekundarna izolacija je sistem izolacije kojim se sprečava izlazak bioloških agenasa u spoljnu sredinu ili druge radne prostore. Podrazumeva upotrebu soba/prostorija sa specijalno projektovanim regulisanjem protoka vazduha, postojanje vazdušnih propusnika i/ili sterilizatora za izlaz materijala i primenu odgovarajućih bezbednosnih operativnih procedura. U mnogim slučajevima ona se može koristiti za povećanje efektivnosti primarne izolacije.
Izolovan/ograničen prostor (čista soba)
Prostor koji je konstruisan i funkcioniše tako (sa odgovarajućim sistemom za vazduh i filtraciju) kojim se sprečava kontaminacija spoljašnje sredine biološkim agensima iz tog prostora.
Izvor semena (seed lot)
Sistem izvora semena (seed lot): Sistem prema kome se uzastopne serije nekog proizvoda dobijaju od istog matičnog/glavnog izvora semena sa datim brojem pasaža. Za rutinsku proizvodnju radni izvor semena priprema se od matičnog/glavnog izvora semena. Gotov proizvod se dobija iz radnog izvora semena i on u odnosu na matični/glavni izvor semena nema više pasaža nego što ima vakcina za koju je u kliničkim ispitivanjima dokazana zadovoljavajuća bezbednost i efikasnost. O poreklu i sledljivosti (istorijat) matičnog/glavnog izvora semena i radnog izvora semena moraju da se vode zapisi
Glavni/matični izvor semena: Kultura mikroorganizama koja se u jednoj operaciji distribuira iz zbirne količine u kontejnere na način kojim se obezbeđuje ujednačenost, sprečava kontaminacija i obezbeđuje odgovarajuća stabilnost. Glavni/matični izvor semena, u tečnom obliku, se obično čuva na temperaturi od minus 70 °C ili nižoj. Liofiliziran glavni/matični izvor semena: se čuva na temperaturi za koju je dokazano da obezbeđuje stabilnost.
Radni izvor semena: Kultura mikroorganizama dobijena od matičnog/glavnog izvora semena namenjena za upotrebu u proizvodnji. Radni izvor semena se distribuira u kontejnere i čuva na isti način kao i matični/glavni izvor semena.
Kalibracija
Skup operacija kojima se, pod određenim uslovima, utvrđuje odnos između vrednosti koje pokazuje merni instrument ili merni sistem, ili vrednosti predstavljenih merenjem materijala i odgovarajućih poznatih vrednosti referentnih standarda.
Karantin
Status polaznih supstanci ili materijala za pakovanje, međuproizvoda ili poluproizvoda, odnosno gotovih proizvoda, koji su fizički ili na neki drugi efektivan način odvojeni, u periodu do donošenja odluke o njihovom odobravanju ili neodobravanju za dalju upotrebu, odnosno za puštanje serije gotovog leka u promet.
Kvalifikacija
Dokumentovan postupak kojim se dokazuje da sva oprema i sistemi funkcionišu ispravno i dosledno daju očekivane rezultate. Termin validacija se nekad upotrebljava i u širem značenju, obuhvatajući pojam kvalifikacije.
Kompjuterizovani sistem
Sistem koji obuhvata unos podataka, elektronsku obradu podataka i izlazne podatke koji se koriste za pripremu izveštaja ili automatsko upravljanje procesima.
Kontrolisan prostor
Prostor koji je konstruisan i funkcioniše tako da postoji kontrola unosa potencijalnih kontaminanata (dovod vazduha čiji kvalitet približno odgovara D klasi čistoće može biti odgovarajući) i posledice slučajnog oslobađanja živih organizama. Stepen primenjene kontrole mora da bude primeren prirodi organizama koji se koriste u procesu. U ovom prostoru, u najmanjem, mora da se održava negativan pritisak u odnosu na neposredno okruženje i mora biti obezbeđeno efektivno uklanjanje manjih količina kontaminanata iz vazduha.
Kriogeni kontejner/sud
Kontejner dizajniran za čuvanje tečnog gasa na izuzetno niskim temperaturama.
Lek
Svaka supstanca ili kombinacija supstanci namenjena za lečenje ili sprečavanje bolesti kod ljudi ili životinja.
Lekom se smatra svaka supstanca ili kombinacija supstanci koja može da se daje ljudima ili životinjama za postavljanje dijagnoze, ili za vraćanje, poboljšanje ili modifikovanje fizioloških funkcija kod ljudi ili životinja.
Lekovita biljka
Cela biljka ili njen deo koji se koristi u medicinske svrhe.
Materijal za pakovanje
Bilo koji materijal koji se koristi za pakovanje leka, izuzev zbirnog pakovanja koje se koristi prilikom transporta ili otpremanja. Materijal za pakovanje može biti za unutrašnje (primarni) ili spoljnje (sekundarno), u zavisnosti od toga da li je u direktnom kontaktu sa proizvodom ili nije.
Međuproizvod
Delimično procesuiran materijal koji mora da bude podvrgnut narednim proizvodnim koracima pre nego što postane poluproizvod (proizvod u bulk-u).
Pakovanje
Sve operacije, uključujući punjenje i obeležavanje, kojima mora da se podvrgne poluproizvod (proizvod u bulk-u) kako bi se dobio gotov proizvod.
Napomena: Sterilno punjenje se, po pravilu, ne smatra delom postupka pakovanja, jer se puni primarni kontejner, a ne finalno pakovanje.
Polazna supstanca
Svaka supstanca koja se koristi u proizvodnji lekova, izuzev materijala za pakovanje.
Poluproizvod (proizvod u bulk-u)
Proizvod dobijen nakon završetka svih postupaka proizvodnje osim pakovanja u spoljno pakovanje.
Povraćaj
Postupak vraćanja leka proizvođaču ili distributeru koji može, ali ne mora, da bude defekt kvaliteta.
Proces proizvodnje
Sve operacije koji se primenjuju u proizvodnji gotovog proizvoda, od prijema polaznih materijala, preko obrade/procesiranja i pakovanja, do dobijanja gotovog proizvoda.
Procesna kontrola
Provere koje se vrše u toku procesa proizvodnje radi praćenja i, po potrebi, podešavanja procesa, kako bi se obezbedilo da proizvod odgovara svojoj specifikaciji. Kontrola ambijentalnih uslova ili opreme takođe se može smatrati delom procesne kontrole.
Proizvodnja
Sve aktivnosti koje obuhvataju nabavku polaznih supstanci, pakovnog materijala i proizvoda, proces proizvodnje, procesnu kontrolu, kontrolu kvaliteta, odobravanje supstanci i materijala za proizvodnju, odnosno puštanje u promet serije gotovog proizvoda, skladištenje, distribuciju lekova i odgovarajuće kontrole u vezi sa navedenim aktivnostima.
Proizvođač
Proizvođač lekova je nosilac dozvole za proizvodnju lekova članu 40. Direktive 2001/83/EC.
Procedure
Opis svih operacija koje treba izvršiti, mere predostrožnosti koje treba preduzeti i mere koje se primenjuju a koje su, direktno ili indirektno, vezane za proizvodnju lekova.
Radiofarmaceutski lekovi
Radiofarmaceutski lekovi ili tzv. "radiofarmaceutici" su svi lekovi koji u trenutku kada su pripremljeni za upotrebu u medicinske svrhe sadrže jedan ili više radionuklida (radioaktivnih izotopa), član 1(6) Direktive 2001/83/EC.
Razvodnik (manifold)
Oprema ili aparat projektovan tako da omogućuje istovremeno punjenje jednog ili više kontejnera za gas iz istog izvora.
Regeneracija (recovery)
Uvođenje cele ili dela prethodno proizvedene serije zahtevanog kvaliteta u drugu seriju u određenoj fazi postupka proizvodnje.
Reprocesiranje/prerada
Prerada cele serije ili dela serije leka nezadovoljavajućeg kvaliteta iz određene faze proizvodnje, tako da se nakon jedne ili više dodatnih operacija može postići zahtevani kvalitet.
Serija
Određena količina polaznih supstanci, materijala za pakovanje ili proizvoda dobijenih u jednom procesu ili seriji procesa tako da se može očekivati da je homogena.
Napomena:
Radi završetka određene faze u procesu proizvodnje, može da bude neophodno da se serija podeli na nekoliko podserija, koje će kasnije biti sjedinjene u finalnu homogenu seriju. U slučaju kontinuirane proizvodnje, serija mora da odgovara tačno definisanom delu procesa proizvodnje, koji se karakteriše očekivanom homogenošću.
U definiciji kontrole kvaliteta gotovog proizvoda datoj u Aneksu 1. Direktive 2001/83/EC, koja je dopunjena Direktivom 2003/63/EC, navedeno je: "za potrebe kontrole kvaliteta gotovog proizvoda, serija leka podrazumeva ukupnu količinu gotovog proizvoda (finalnog farmaceutskog oblika) proizvedenog od iste početne količine polaznih supstanci i koje potiču od jedne serije proizvodnih operacija ili jednog postupka sterilizacije ili, u slučaju kontinuirane proizvodnje, ukupna količina gotovog proizvoda proizvedena u određenom vremenskom periodu".
Sistem
Termin "sistem" koristi se u smislu modela međusobno povezanih aktivnosti i tehnika u cilju formiranja organizovane celine.
Standardna operativna procedura (SOP)
Detaljan opis svih aktivnosti koje treba izvršiti, mere predostrožnosti koje treba poštovati, a koje se direktno ili indirektno odnose na proizvodnju lekova.
Sterilnost
Sterilnost podrazumeva odsustvo živih mikroorganizama. Uslovi za test sterilnosti dati su u Evropskoj farmakopeji.
Tečni gas
Gas koji prilikom punjenja, pri normalnoj temperaturi i pritisku, ostaje u tečnom stanju u boci.
Ćelijska kultura
Proizvod in-vitro gajenih ćelija izolovanih iz višećelijskog organizma.
Unakrsna kontaminacija
Kontaminacija materijala ili proizvoda drugim materijalom ili proizvodom.
Usaglašavanje/obračun prinosa
Poređenje, uzimajući u obzir normalna/uobičajena odstupanja između teoretskih i stvarno dobijenih proizvoda ili upotrebljenih količina polaznih supstanci i materijala.
Čist prostor
Prostor sa definisanom ambijentalnom kontrolom čestične i mikrobiološke kontaminacije, koji je konstruisan i koristi se na način kojim je smanjeno unošenje, stvaranje i zadržavanje kontaminanata u prostoru.
Napomena:
Različite klase čistoće definisane su u Aneksu 1 Smernica dobre proizvođačke prakse
Čist/izolovan prostor (čista soba)
Prostor koji je konstruisan i funkcioniše tako da omogućava istovremeno ispunjavanje uslova čistog prostora i izolovanog prostora, odnosno čiste prostorije (čista soba).
UVOZ NA TERITORIJU EU/EEZ LEKOVA IZ ZEMALJA KOJE NISU ČLANICE EU/EEZ
Ovaj aneks sadrži sve zahteve Dobre proizvođačke prakse (GMP) koji su primenljivi na nosioca dozvole za proizvodnju, odnosno uvoz lekova na teritoriju EU/EEZ (Manufacturing and Importation Authorisation - MIA) prilikom uvoza lekova (lekovi za humanu upotrebu, lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje i veterinarski lekovi), iz zemalja van Evropske unije/Evropske ekonomske zone (EU/EEZ). Kada je primenljivo, tokom izvođenja ostalih GMP aktivnosti, kao dodatne smernice se primenjuju odredbe glavnih poglavlja i ostalih aneksa EU Smernica Dobre proizvođačke prakse. Lekovi koji ulaze na teritoriju EU/EEZ isključivo sa namerom daljeg izvoza, a koji se na teritoriji EU/EEZ ne podvrgavaju bilo kom dodatnom procesu proizvodnje, niti se puštaju u promet na teritoriji EU/EEZ, nisu obuhvaćeni ovim aneksom.
2.1. Za potrebe ovog aneksa, termin uvoz se odnosi na radnju fizičkog unošenja leka na teritoriju EEZ/EU; finansijske transakcije nisu predmet ovog aneksa. Sertifikovanje ili puštanje serije leka u promet od strane kvalifikovanog lica (QP), se vrši tek nakon izvršenog fizičkog uvoza i carinjenja na carinskoj teritoriji države EU/EEZ. Uvezeni međuproizvodi i poluproizvodi (bulk) mogu, u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet ili odobrenjem za kliničko ispitivanje leka, da budu podvrgnuti daljim proizvodnim operacijama kada je to potrebno, pre sertifikovanja ili puštanja u promet od strane QP. Mesta na koja se odnose specifične odgovornosti za uvoz leka, međuproizvoda ili poluproizvoda (bulk), u smislu ovog aneksa, su:
a) mesto fizičkog uvoza.
b) mesto QP sertifikovanja uvezenih serija lekova ili mesto izdavanja QP potvrde za poluproizvode ili međuproizvode (bulk) koji se dalje podvrgavaju nekom od delova procesa proizvodnje, kada je to primenljivo.
Napred navedene odgovornosti za uvoz moraju biti sprovedene od strane subjekata navedenih u dozvoli za proizvodnju, odnosno uvoz lekova na teritoriju EU/EEZ (MIA).
2.2. Sve faze proizvodnje uvezenih lekova koje se sprovode u trećim zemljama treba da se odvijaju u skladu sa EU Smernica Dobre proizvođačke prakse ili ekvivalentnim standardima, kao i u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet (MA), odobrenjem za kliničko ispitivanje leka (CTA) i relevantnim ugovorom o kvalitetu, kada je to primenljivo.
2.3. Za lekove koji imaju dozvolu za stavljanje u promet u EU/EEZ, celokupna odgovornost za stavljanje lekova u promet jeste na nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet (MAH).
2.4. Kvalifikovano lice za puštanje leka u promet koje sertifikuje seriju gotovog leka mora, za sve lekove za humanu ili veterinarsku upotrebu ili lekove namenjene za klinička ispitivanja, koji se na teritoriju EU/EEZ uvoze iz treće zemlje, da obezbedi da su oni proizvedeni u skladu sa EU Smernica Dobre proizvođačke prakse ili priznatim ekvivalentnim standardima, a za lekove koji imaju dozvolu za stavljanje u promet, da su testirani, odnosno ispitani nakon uvoza na teritoriju EU/EEZ, osim u slučaju kada postoje odgovarajući aranžmani između EU i treće zemlje (npr. Sporazum o međusobnom priznavanju (MRA) ili Sporazum o ocenjivanju usaglašenosti i prihvatanju industrijskih proizvoda, ASAA). Za dalje smernice videti Aneks 16 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse i Aneks 13, koji daje detaljne smernice Dobre proizvođačke prakse za lekove namenjene za klinička ispitivanja (IMP).
2.5. Ispitivanje u državi EU/EEZ treba da obuhvati sve testove sa ciljem potvrđivanja da lek odgovara zahtevima specifikacija koje su navedene u dozvoli za lek.
2.6. Treba da postoje pisani ugovori između mesta(a) koja obavljaju proizvodne ili uvozne aktivnosti i nosioca dozvole za stavljanje leka u promet (MAH) ili sponzora kliničkog ispitivanja u situaciji kada je to primenljivo, u skladu sa Poglavljem 7 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse.
3. Farmaceutski sistem kvaliteta
a. Svako mesto na kome se obavljaju aktivnosti uvoza treba da ima uspostavljen odgovarajuće detaljan Farmaceutski sistem kvaliteta u skladu sa Poglavljem 1 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse, a kojim su obuhvaćene aktivnosti koje se sprovode,
b. Pregled kvaliteta proizvoda treba da se obavlja na mestu koje je odgovorno za QP sertifikovanje za uvezene lekove, uključujući i one koji se uvoze radi podvrgavanja nekom od delova procesa proizvodnje pre izvoza, sa izuzetkom lekova namenjenih za kliničko ispitivanje.
- Potrebno je da postoje pisani ugovori sa definisanim pojedinačnim odgovornostima nosioca dozvole za stavljanje leka u promet (MAH), uvoznika, mesta odgovornog za QP sertifikovanje, i proizvođača iz trećih zemalja, kako je primenljivo, u vezi sa objedinjavanjem pregleda kvaliteta proizvoda kao što je navedeno u Poglavlju 1 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse.
- U slučaju kada se uzorkovanje leka koji se uvozi na teritoriju EU/EEZ vrši u trećoj zemlji u skladu sa Aneksom 16 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse, osim zahteva za pregled kvaliteta proizvoda (PQR) navedenih u Poglavlju 1 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse, pregled kvaliteta proizvoda (PQR) treba da sadrži i procenu osnova za kontinuirano oslanjanje na postupke uzorkovanja u trećoj zemlji. Pregled kvaliteta proizvoda treba da sadrži i pregled odstupanja tokom transporta sve do mesta sertifikovanja serije leka. Specifični zahtevi za uzorkovanje i transport lekova koji se uvoze na teritoriju EU/EEZ su detaljnije navedeni u Aneksu 16 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse.
- Kao deo ovog pregleda, potrebno je uporediti analitičke rezultate testiranja, odnosno ispitivanja dobijenih nakon uvoza na teritoriju EU/EEZ sa rezultatima iz Sertifikata analize izdatih od strane proizvođača leka iz treće zemlje. Sva odstupanja ili rezultate van trenda (OOT) treba dokumentovati i istražiti.
a. Sva mesta koja su uključena u aktivnosti uvoza treba da imaju adekvatne prostorije i opremu kako bi se obezbedila usklađenost obavljanja tih aktivnosti sa EU Smernicama Dobre proizvođačke prakse.
b. Nakon prijema uvezeni lekovi treba da se čuvaju u karantinu do njihovog odobravanja za dalje podvrgavanje procesima proizvodnje ili do QP sertifikovanja ili puštanja serije leka u promet od strane QP, kako je primenljivo, u skladu sa Aneksom 16 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse. Za lekove u statusu karantina treba da postoje namenski odvojeni prostori. Svaki sistem koji zamenjuje fizički karantin treba da obezbedi ekvivalentan nivo sigurnosti.
a. U vreme sertifikovanja ili puštanja u promet serije leka, kompletna dokumentacija o proizvodnji serije leka treba da bude dostupna nosiocu dozvole za proizvodnju, odnosno uvoz lekova na teritoriju EU/EEZ (MIA) koji je odgovoran za QP sertifikovanje ili puštanje serije leka u promet, kako je primenljivo. Ostali nosioci dozvole za proizvodnju, odnosno uvoz leka na teritoriju EU/EEZ (MIA), koji su uključeni u proces uvoza treba da imaju omogućen pristup dokumentaciji o proizvodnji serije leka, kada je potrebno, u skladu sa aktivnostima za koje je to mesto odgovorno, kao i u skladu sa pisanim ugovorima između ugovornih strana uključenih u proces uvoza.
5.1.1. Mesta odgovorna za QP sertifikovanje ili puštanje serije leka u promet, prema potrebi, treba da imaju omogućen pristup onim dokumentima na osnovu kojih se vrši sertifikovanje serije leka kao što je definisano u Aneksu 16 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse. Učestalost kojom se kompletna dokumentacija o proizvodnji serije leka pregleda na mestu odgovornom za QP sertifikovanje ili puštanje serije leka u promet, po potrebi, treba da bude potvrđena odgovarajućom procenom rizika i kako je definisano u Farmaceutskom sistemu kvaliteta. Treba da budu dostupni dokumentovani dokazi koji potvrđuju da je kvalifikovano lice za puštanje leka u promet (QP) sertifikovalo ili pustilo u promet seriju leka u skladu sa Dozvolom za stavljanje leka u promet (MA) ili odobrenjem za kliničko ispitivanje, kao i svim drugim regulatornim ograničenjima koja mogu da se primene (npr. kada EU GMP sertifikat ograničava aktivnosti na određene proizvodne pogone/zgrade u okviru mesta proizvodnje u trećoj zemlji).
5.1.2. Dokumentacija na mestu fizičkog uvoza, najmanje treba da sadrži informacije o detaljima transporta i prijemu proizvoda (videti takođe Aneks 16 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse).
5.1.3. Na mestu odgovornom za QP sertifikovanje ili puštanje serije leka u promet, po potrebi, treba da bude dostupna za proveru relevantna dokumentacija o nabavci i isporuci, sa jasno naznačenim sledećim podacima:
- Mesto sa kog je proizvod poslat (poreklo proizvoda).
- Mesto fizičkog uvoza.
- Detalji otpreme (uključujući transportnu rutu i evidenciju temperaturnog monitirnga) i carinsku dokumentaciju, kao što je pakovna lista, tovarni lista ili carinska uvozna deklaracija, prema potrebi.
b. Dokumentacija mora da se čuva u skladu sa zahtevima Poglavlja 4 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse. Mesto odgovorno za QP sertifikovanje treba da obezbedi da mesto proizvodnje u trećoj zemlji ima politiku čuvanja zapisa koja je ekvivalentna zahtevima EU.
c. Dokumentacija o proizvodnji serije leka, uključujući sertifikate serije, koja se dostavlja iz mesta proizvodnje u trećoj zemlji, treba da bude u formatu koji je uvozniku razumljiv. U cilju boljeg razumevanja može da postoji potreba da se obezbede dokumenta na više od jednog jezika.
d. Kako bi se obezbedilo da su uvezeni lekovi proizvedeni u skladu sa zahtevima EU Smernica Dobre proizvođačke prakse ili ekvivalentnim zahtevima, kao i u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet ili odobrenjem za kliničko ispitivanje, treba da postoje dokumentovani dokazi da je mesto koje vrši QP sertifikovanje kvalifikovalo proizvođača leka iz treće zemlje i da redovno nadzire njegov rad periodičnim proverama na mestu proizvodnje, bilo lično ili preko trećeg lica koje u ime QP vrši te aktivnosti u skladu sa Aneksom 16 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse.
e. U slučaju kada su serije podeljene, a pojedinačni delovi serije se uvoze odvojeno, dokumentacija koja potvrđuje usaglašenost sa dobijenim prinosom serije, treba da bude dostupna na mestu odgovornom za QP sertifikovanje. Svako neslaganje treba da se ispita u okviru odgovornosti QP koji vrši sertifikovanje.
a. Mesto odgovorno za QP sertifikovanje treba da obezbedi sprovođenje programa kontinuiranog praćenja stabilnosti, prema zahtevima Poglavlja 6 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse. Program kontinuiranog praćenja stabilnosti može da se sprovodi na mestu proizvodnje u trećoj zemlji kao poverena aktivnost, pod uslovom da QP ima sve potrebne informacije na osnovu kojih može da potvrdi kontinuirani kvalitet proizvoda. Dokumenti programa kontinuiranog praćenja stabilnosti, kao što su protokoli, rezultati i izveštaji, treba da budu dostupni za proveru na mestu odgovornom za QP sertifikovanje.
b. QP koji vrši sertifikovanje serije odgovoran je da obezbedi da je pakovanje leka obeleženo sigurnosnim oznakama, kada postoji takav zahtev.
c. QP vrši sertifikovanje serije odgovoran je i da obezbedi da su referentni i kontrolni uzorci uzeti u skladu sa zahtevima iz Aneksa 19 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse i odgovarajućim detaljnim smernicama Dobre proizvođačke prakse za lekove namenjene za klinička ispitivanja (IMP).
7. Reklamacije, defekti kvaliteta i povlačenja leka iz prometa
a. Treba da postoje odgovarajuće definisane pojedinačne odgovornosti za svako mesto koje obavlja aktivnosti uvoza, proizvođača leka iz treće zemlje i nosioca dozvole za stavljanje leka u promet (MAH) ili sponzora kliničkog ispitivanja leka, u vezi rešavanja reklamacija, defekta kvaliteta i povlačenja leka iz prometa u skladu sa Poglavljem 8 EU Smernica Dobre proizvođačke prakse. Ove pojedinačne odgovornosti treba da budu definisane odgovarajućim ugovorima.
OSNOVNI ZAHTEVI ZA PROIZVODNJU AKTIVNIH SUPSTANCI KOJE SE UPOTREBLJAVAJU U PROIZVODNJI LEKOVA
Ove smernice su objavljene u novembru 2000. godine kao Aneks 18 Smernica dobre proizvođačke prakse u cilju usaglašavanja EU regulative sa ICH Q7A, a koristili su ih proizvođači i GMP inspektorati na dobrovoljnoj osnovi. Član 46 (f) Direktive 2001/83/EC i član 50 (f) Direktive 2001/82/EC, izmenjeni i dopunjeni Direktivom 2004/27/EC, odnosno 2004/28/EC, postavljaju nove obaveze nosiocima dozvole za proizvodnju da koriste samo aktivne supstance koje su proizvedene u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom za polazne supstance. U ovim direktivama se dalje navodi da principi dobre proizvođačke prakse za polazne supstance treba da budu usvojeni kao detaljne smernice. Zemlje članice su se saglasile da tekst ranijeg Aneksa 18 treba da čini osnovu detaljnih smernica koje predstavljaju Drugi deo Smernica dobre proizvođačke prakse.
1.1 Cilj
Ove smernice treba da obezbede instrukcije u pogledu dobre proizvođačke prakse (GMP) za proizvodnju aktivnih supstanci u okviru odgovarajućeg sistema upravljanja kvalitetom. Namera je takođe da se pomogne u obezbeđivanju da aktivne supstance dostignu zahteve u pogledu kvaliteta i čistoće koje prema navodima ili tvrdnjama one poseduju.
U ovim smernicama "proizvodnja" podrazumeva sve operacije prijema materijala, proizvodnje, pakovanja, prepakivanja, obeležavanja, ponovnog obeležavanja, kontrole kvaliteta, puštanja u promet, skladištenja i distribucije aktivnih supstanci i odgovarajućih kontrola. Termin "treba" označava preporuke za koje se očekuje da budu primenjene, izuzev ako se pokaže da su neprimenljive, modifikovane odgovarajućim aneksima Smernica dobre proizvođačke prakse ili zamenjene alternativom za koju je dokazano da može da obezbedi bar podjednak nivo obezbeđenja kvaliteta.
Smernice dobre proizvođačke prakse kao celina ne obuhvataju aspekte bezbednosti osoblja zaposlenog u proizvodnji, niti aspekte zaštite životne sredine. Ove kontrole predstavljaju pripadajuću obavezu proizvođača i regulisane su drugim zakonskim propisima.
Namera ovih smernica nije da definišu zahteve za registraciju ili da modifikuju zahteve farmakopeje i one ne utiču na mogućnost odgovornih nadležnih organa/institucija da uspostave specifične zahteve za registraciju aktivnih supstanci u kontekstu dozvola za promet/proizvodnju. Sve obaveze u registracionim dokumentima moraju da se ispune.
1.2 Područje primene
Ove smernice se odnose na proizvodnju aktivnih supstanci koje se upotrebljavaju u proizvodnji lekova kako za humanu, tako i veterinarsku upotrebu. One se odnose na proizvodnju sterilnih aktivnih supstanci samo do faze neposredno pre nego što aktivni sastojak postane sterilan. Sterilizacija i aseptični postupak izrade sterilnih aktivnih supstanci nisu obuhvaćeni ovim smernicama, već treba da se sprovode u skladu sa principima i smernicama dobre proizvođačke prakse na način kako je navedeno u Direktivi 2003/94/EC i detaljno dato u Smernicama dobre proizvođačke prakse, uključujući Aneks 1.
U slučaju ektoparazitika za veterinarsku upotrebu, osim ovih smernica, mogu da se koriste drugi standardi koji garantuju da je materijal odgovarajućeg kvaliteta.
Ove smernice se ne odnose na celu krv i plazmu, jer Direktiva 2002/98/EC i tehnički zahtevi koji podržavaju tu direktivu daju detaljne zahteve za prikupljanje i testiranje krvi; međutim, odnose se na aktivne supstance koji su proizvedene iz krvi ili plazme kao sirovina.
I na kraju, ove smernice se ne odnose na proizvode u bulk-u. One se odnose na sve ostale aktivne polazne materijale koji su predmet bilo kakvih odstupanja opisanih u aneksima Smernica dobre proizvođačke prakse, naročito u Aneksima od 2 do 7, u kojima mogu da se pronađu dodatne smernice za određene vrste aktivnih supstanci.
Odeljak 17 sadrži smernice za učesnike u lancu snabdevanja koji distribuiraju ili skladište aktivne supstance ili međuproizvode. Navedene smernice su, u skladu sa članom 47. Direktive 2001/83/EC, proširene u smernicama o principima dobre prakse u distribuciji aktivnih supstanci za humane lekove.
Odeljak 19 sadrži smernice koje se odnose samo na proizvodnju aktivnih supstanci koje se koriste u proizvodnji lekova namenjenih za klinička ispitivanja, mada treba imati u vidu da njegovu primenu, u ovom slučaju, mada se preporučuje, zakonski propisi Zajednice ne zahtevaju.
"Polazni materijal za aktivnu supstancu" je sirovina, međuproizvod ili aktivna supstanca koja se koristi u proizvodnji aktivne supstance i koja je ugrađena kao značajan strukturni deo u strukturu aktivne supstance. Polazni materijal za aktivnu supstancu može da bude komercijalni proizvod, materijal nabavljen od jednog ili više ugovornih dobavljača ili proizveden od strane samog proizvođača aktivne supstance. Polazni materijali za aktivnu supstancu obično imaju utvrđena hemijska svojstva i strukturu.
Proizvođač treba da odredi i dokumentuje argumente za tačku/fazu u kojoj započinje proizvodnja aktivne supstance. Kod procesa sinteze, ovo je poznato kao tačka/faza u kojoj se "polazni materijali za aktivnu supstancu" uvode u proces. Kod drugih procesa (npr. fermentacija, ekstrakcija, prečišćavanje, itd), ovi argumenti treba da se odrede za svaki slučaj ponaosob. U tabeli 1. date se instrukcije za određivanje tačke/faze u kojoj se polazni materijal za aktivnu supstancu obično uvodi u proces. Od ove tačke/faze pa nadalje, odgovarajuća Dobra proizvođačka praksa, onako kako je definisana u ovim smernicama, treba da se primenjuje na proizvodne faze za ove međuproizvode i/ili aktivne supstance. Validacija kritičnih faza procesa za koje je utvrđeno da utiču na kvalitet aktivne supstance mora da bude obuhvaćena. Međutim, treba imati u vidu da to što je proizvođač odlučio da validira neku fazu procesa ne znači obavezno da je taj deo procesa i kritičan. smernice iz ovog dokumenta po pravilu treba da se primenjuju na faze obeležene sivom bojom u tabeli 1. To ne znači da sve prikazane faze treba i da su sprovedene do kraja. Zahtevi dobre proizvođačke prakse u proizvodnji aktivnih supstanci treba da rastu kako se proces razvija od ranih faza do završnih faza, prečišćavanja i pakovanja. Fizička obrada aktivnih supstanci, kao što je, na primer, granulacija, oblaganje ili fizička manipulacija dimenzijama čestica (npr. mlevenje, mikronizacija), treba da se sprovodi bar u skladu sa standardima ovih smernica. Ove smernice se ne odnose na faze koje prethode prvom uvođenju utvrđene "polazne materije za aktivnu supstancu".
U ovim smernicama, često se koristi termin aktivni farmaceutski sastojak (API) i on treba da se smatra za ekvivalent termina "aktivna supstanca". Rečnik termina u Odeljku 20 Drugog dela smernice treba da se primenjuje samo u kontekstu Drugog dela. Neki od ovih istih termina su već definisani u Prvom delu Smernica dobre proizvođačke prakse i oni se primenjuju samo u kontekstu Prvog dela.
Tabela 1: Primena ovih smernica na proizvodnju aktivnih farmaceutskih supstanci (API)
Vrsta proizvodnje |
Primena ovih smernica na faze (obeležene sivom bojom) koje se koriste u ovoj vrsti proizvodnje |
||||
Hemijska proizvodnja |
Proizvodnja polazne materije za API |
Uvođenje polazne materije za API u proces |
Proizvodnja međuproizvoda (jednog ili više) |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
API dobijena iz izvora životinjskog porekla |
Prikupljanje organa, tečnosti ili tkiva |
Sečenje, mešanje i/ili početna obrada |
Uvođenje polazne materije za API u proces |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
API ekstrahovana iz izvora biljnog porekla |
Prikupljanje biljaka |
Sečenje i početna(e) ekstrakcija(e) |
Uvođenje polazne materije za API u proces |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
Biljni ekstrakti koji se koriste kao API |
Prikupljanje biljaka |
Sečenje i početna ekstrakcija |
|
Dalja ekstrakcija |
Fizička obrada i pakovanje |
API koja se sastoji od biljaka koje su izmrvljene ili pretvorene u prah |
Prikupljanje biljaka i/ili gajenje i berba |
Sečenje/mrvljenje |
|
|
Fizička obrada i pakovanje |
Biotehnologija: fermentacija/kultivacija ćelija |
Uspostavljanje glavne banke ćelija i radne banke ćelija |
Održavanje radne banke ćelija |
Kultivacija ćelija i/ili fermentacija |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
"Klasična" fermentacija radi proizvodnje API |
Uspostavljanje banke ćelija |
Održavanje banke ćelija |
Uvođenje ćelija u fermentaciju |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
2.1 Principi
2.10 Za kvalitet su odgovorna sva lica uključena u proizvodnju.
2.11 Svaki proizvođač treba da uspostavi, dokumentuje i primeni efektivan sistem upravljanja kvalitetom, koji podrazumeva aktivno učešće rukovodstva i odgovarajućeg proizvodnog osoblja.
2.12 Sistem upravljanja kvalitetom treba da obuhvata organizacionu strukturu, procedure, procese i resurse, kao i aktivnosti neophodne kako bi se garantovala pouzdanost da će aktivni farmaceutski sastojak (API) biti u skladu sa postavljenom specifikacijom u pogledu kvaliteta i čistoće. Sve aktivnosti u vezi sa kvalitetom treba da budu definisane i dokumentovane.
2.13 Treba da postoji služba(e) za kvalitet koja je nezavisna od proizvodnje i koja ispunjava zaduženja kako u pogledu obezbeđenja kvaliteta (QA), tako i kontrole kvaliteta (QC). Ovo može da se postigne u formi posebnih službi za QA i QC, ili kao jedno lice ili grupa, u zavisnosti od veličine i strukture organizacije.
2.14 Treba imenovati lica odgovorna za puštanje u promet međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
2.15 Sve aktivnosti u vezi sa kvalitetom treba da se evidentiraju u vreme sprovođenja.
2.16 Svako odstupanje od uspostavljenih procedura treba da se dokumentuje i obrazloži. Kritična odstupanja treba da se istraže, a istraživanje i njegove zaključke treba dokumentovati.
2.17 Nijedan materijal ne treba da se odobri za upotrebu pre nego što se na zadovoljavajući način završi procena od strane službe(i) za kvalitet, osim u slučaju kada postoje odgovarajući sistemi koji omogućavaju takvu upotrebu (npr. puštanje u promet pod uslovima karantina kao što je opisano u Odeljku 10.20 ili upotreba sirovina ili međuproizvoda u očekivanju završetka procene).
2.18 Treba da postoje procedure za blagovremeno obaveštavanje rukovodstva o regulatornim inspekcijama, ozbiljnim neusaglašenostima u pogledu dobre proizvođačke prakse, defektima proizvoda i o merama preduzetim u vezi sa tim (npr. reklamacije u pogledu kvaliteta, povlačenja, regulatorne mere, itd.).
2.19 U cilju postizanja kvaliteta mora da postoji sveobuhvatno dizajniran i pravilno implementiran sistem kvaliteta koji obuhvata zahteve dobre proizvođačke prakse, Kontrolu kvaliteta i Upravljanje rizikom kvaliteta.
2.2 Upravljanje rizikom kvaliteta
2.20 Upravljanje rizikom kvaliteta je sistematski proces koji obuhvata procenu, kontrolu, obaveštavanja i pregled rizika za kvalitet aktivne supstance, koji može da se primenjuje kako proaktivno, tako i retrospektivno
2.21 Sistem upravljanja rizikom kvaliteta treba da obezbedi sledeće:
- da se procena rizika zasniva na naučnim saznanjima i stečenom iskustvu u vezi sa procesom, kao i da je krajnji cilj povezan sa zaštitom pacijenata kroz komunikaciju sa korisnikom aktivne supstance;
- da je nivo preduzetih aktivnosti, postupanja po proceduri i dokumentovanja procesa upravljanja rizikom kvaliteta srazmeran nivou rizika.
Primeri procesa i primene upravljanja rizikom kvaliteta dati su u Smernici ICH Q9.
2.3 Odgovornosti Službe(i) za kvalitet
2.31 Služba(e) za kvalitet treba da budu uključene u sva pitanja u vezi kvaliteta.
2.32 Služba(e) za kvalitet treba da izvrše reviziju i da odobre sva odgovarajuća dokumenta u vezi sa kvalitetom.
2.33 Osnovne odgovornosti nezavisne(ih) službe(i) za kvalitet ne smeju da se prenose. Ove odgovornosti treba da budu opisane u pismenoj formi i treba da sadrže najmanje sledeće:
1. Puštanje u promet ili odbijanje svih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Odobravanje ili odbijanje za upotrebu međuproizvoda izvan kontrole proizvođača API;
2. Uspostavljanje sistema za odobravanje ili odbijanje sirovina, međuproizvoda, materijala za pakovanje i obeležavanje;
3. Pregled kompletne dokumentacije o proizvodnji serije i zapisa laboratorijske kontrole kritičnih procesnih koraka pre puštanja aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u promet;
4. Da obezbede da su kritična odstupanja istražena i rešena;
5. Odobravanje svih specifikacija i glavnih uputstava za proizvodnju;
6. Odobravanje svih procedura koje imaju uticaj na kvalitet međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
7. Da obezbede sprovođenje internih provera;
8. Odobravanje ugovornih proizvođača međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka;
9. Odobravanje izmena koje mogu potencijalno da utiču na kvalitet međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
10. Pregled i odobravanje validacionih protokola i izveštaja;
11. Da obezbede da su reklamacije u vezi kvaliteta istražene i rešene;
12. Da obezbede korišćenje efektivnih sistema za održavanje i kalibraciju kritične opreme;
13. Da obezbede da je materijal testiran na odgovarajući način i da postoji izveštaj sa rezultatima;
14. Da obezbede postojanje podataka o stabilnosti na osnovu kojih se određuju datum ponovnog testiranja ili rok upotrebe i uslova skladištenja aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i/ili međuproizvoda kada je primenljivo; i
15. Vršenje pregleda kvaliteta proizvoda (kako je definisano u Odeljku 2.5).
2.4 Odgovornost za proizvodne aktivnosti
Odgovornost za proizvodne aktivnosti treba da bude definisana u pismenoj formi i treba da sadrži najmanje sledeće:
1. Pripremanje, pregled, odobravanje i distribucija uputstava za proizvodnju međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) u skladu sa pisanim procedurama;
2. Proizvodnja aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i, kada je primenljivo, međuproizvoda u skladu sa prethodno odobrenim uputstvima;
3. Pregled kompletne dokumentacije o proizvodnji serije i obezbeđivanje da je ista kompletirana i potpisana;
4. Obezbeđivanje da sva odstupanja u proizvodnji budu prijavljena i procenjena, a da su kritična odstupanja istražena i da su zaključci evidentirani;
5. Obezbeđivanje da su proizvodna postrojenja čista i, kada je to primenljivo, dezinfikovana;
6. Obezbeđivanje da se vrše neophodne kalibracije i čuvanje zapisa o tome;
7. Obezbeđivanje da se prostorije i oprema održavaju i čuvanje zapisa o tome;
8. Obezbeđivanje revizije i odobrenja validacionih protokola i izveštaja;
9. Procena predloženih izmena u pogledu proizvoda, procesa ili opreme; i
10. Obezbeđivanje da su nova i, kada je primenljivo, modifikovana postrojenja i oprema kvalifikovani.
2.5 Interne provere
2.50 U cilju provere usaglašenosti sa principima dobre proizvođačke prakse za aktivne farmaceutske sastojke (API), treba vršiti redovne interne provere prema utvrđenom planu.
2.51 Nalazi interne provere i korektivne mere treba da se dokumentuju i dostave odgovornom rukovodstvu firme. Predložene korektivne mere treba da se obave blagovremeno i na efektivan način.
2.6 Pregled kvaliteta proizvoda
2.60 Redovne preglede kvaliteta aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba sprovoditi sa ciljem provere konzistentnosti procesa. Ovi preglede, po pravilu, treba da se sprovode i dokumentuju na godišnjem nivou, a oni treba da sadrže najmanje sledeće:
- pregled kritičnih procesnih kontrola i kritičnih rezultata testiranja aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
- pregled svih serija koje nisu usaglašene sa postavljenim specifikacijama;
- pregled svih kritičnih odstupanja ili neusaglašenosti i istraga u vezi sa njima;
- pregled svih izmena procesa ili analitičkih metoda;
- pregled rezultata programa praćenja stabilnosti;
- pregled svih povraćaja, reklamacija i povlačenja zbog neodgovarajućeg kvaliteta; i
- pregled adekvatnosti korektivnih mera.
2.61 Rezultati ovih pregleda treba da se procene u cilju donošenja odluke da li treba da se preduzmu korektivne mere ili da se izvrši revalidacija. Razloge za navedenu korektivnu meru treba dokumentovati. Predložene korektivne mere treba obaviti blagovremeno i na efektivan način.
3.1 Kvalifikacije osoblja
3.10 Treba da postoji odgovarajući broj zaposlenih koji su, zahvaljujući odgovarajućem obrazovanju, obuci i/ili iskustvu, kvalifikovani za vršenje i nadzor proizvodnje međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
3.11 Odgovornosti svih zaposlenih u proizvodnji međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da budu specificirane u pismenoj formi.
3.12 Kvalifikovano osoblje treba redovno da sprovodi obuku i ona treba minimalno da pokriva operacije koje zaposleni izvodi, kao i Dobru proizvođačku praksu koja se ona odnosi na zaduženja zaposlenog. O obuci treba voditi evidencije. Obuku treba periodično procenjivati.
3.2 Lična higijena
3.20 Osoblje treba da upražnjava dobre navike u pogledu higijene i zdravlja.
3.21 Zaposleni treba da nose čistu odeću odgovarajuću za proizvodnu delatnost u kojoj učestvuju, a odeću treba da menjaju kad god je to odgovarajuće. Dodatne zaštitne delove odeće, kao što su, na primer, štitnici za glavu, lice, šake i ruke treba nositi kada je to potrebno, da bi se međuproizvodi i aktivni farmaceutski sastojci (API) zaštitili od kontaminacije.
3.22 Osoblje treba da izbegava direktan kontakt sa međuproizvodima ili aktivnim farmaceutskim supstancama (API).
3.23 Pušenje, konzumiranje hrane, pića, žvakanje i držanje hrane treba da se ograniče na određene, za to utvrđene, zone odvojene od proizvodnih zona.
3.24 Osoblje koje boluje od neke zarazne bolesti ili ima otvorene lezije na izloženoj površini tela ne treba da učestvuje u aktivnostima koje bi za posledicu mogle da imaju ugrožavanje kvaliteta aktivnih farmaceutskih supstanci (API). Bilo koje lice za koje se bilo kada dokaže (medicinskim pregledom ili na osnovu nadzora) da ima očiglednu bolest ili da ima otvorene lezije, treba da se isključi iz aktivnosti kod kojih bi takvo zdravstveno stanje moglo štetno da utiče na kvalitet aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), dok se stanje ne popravi ili dok kvalifikovano medicinsko osoblje ne utvrdi da uključenje tog lica neće ugroziti bezbednost ili kvalitet aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
3.3 Konsultanti
3.30 Konsultanti koji daju savete u pogledu proizvodnje i kontrole međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da imaju dovoljno obrazovanja, obuke i iskustva, ili bilo koju kombinaciju navedenog, da bi mogli da daju savete u pogledu pitanja za koje su angažovani.
3.31 Treba da se vode zapisi u kojima se navode ime, adresa, kvalifikacije i vrsta usluga koje pružaju ovi konsultanti.
4.1 Dizajn i konstrukcija
4.10 Zgrade i postrojenja/pogoni koji se koriste za proizvodnju međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da budu locirani, dizajnirani i konstruisani tako da olakšavaju čišćenje, održavanje i operacije, na način koji odgovara vrsti i fazi proizvodnje. Postrojenja/pogoni treba, takođe, da budu projektovani tako da se minimizira potencijalna kontaminacija. U slučaju kada su utvrđene mikrobiološke specifikacije za međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API), postrojenja/pogoni treba, takođe, da budu projektovani tako da, koliko je to moguće, ograniče izloženost nepoželjnim mikrobiološkim kontaminantima.
4.11 Zgrade i postrojenja/pogoni treba da imaju odgovarajući prostor za pravilan raspored opreme i materijala kako bi se sprečile zamene i kontaminacija.
4.12 Kada oprema sama po sebi (npr. zatvoreni ili izolovani sistemi) pruža odgovarajuću zaštitu materijala, takva oprema može da bude napolju.
4.13 Tok kretanja materijala i osoblja kroz zgradu ili postrojenja/pogone treba da se uspostavi tako da sprečava zamene ili kontaminaciju.
4.14 Treba da postoje definisane zone ili drugi sistemi kontrole za sledeće aktivnosti:
- Prijem, identifikaciju, uzorkovanje i karantin ulaznih materijala, u očekivanju odluke o odobravanju ili odbijanju;
- Karantin pre odobravanja ili odbijanja međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
- Uzorkovanje međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
- Čuvanje odbijenih materijala pre daljeg uklanjanja (npr. povraćaj, reprocesiranje ili uništavanje);
- Skladištenje odobrenog materijala;
- Proizvodne operacije;
- Operacije pakovanja i obeležavanja; i
- Laboratorijske operacije.
4.15 Za osoblje treba obezbediti odgovarajuće čiste sanitarne prostorije i toalete. Po potrebi, ove sanitarne prostorije treba da budu snabdevene toplom i hladnom vodom, sapunom ili deterdžentom, aparatom za sušenje ruku ili ubrusima za jednokratnu upotrebu. Sanitarne prostorije i toaleti treba da budu odvojeni od proizvodnih zona, ali lako dostupni iz njih. Takođe, treba obezbediti odgovarajuće prostorije za tuširanje i/ili presvlačenje, tamo gde je to potrebno.
4.16 Laboratorijske zone/operacije, po pravilu, treba da budu odvojene od proizvodnih. Neke laboratorijske zone, a posebno one koje se koriste za kontrolu tokom procesa, mogu da se nalaze u proizvodnim zonama, pod uslovom da operacije proizvodnog procesa ne utiču štetno na preciznost laboratorijskih merenja, kao i da laboratorija i njene operacije ne utiču štetno na proizvodni proces ili na međuproizvode ili aktivne farmaceutske sastojke (API).
4.2 Pomoćni sistemi
4.20 Svi pomoćni sistemi koji mogu da utiču na kvalitet proizvoda (npr. sistemi za paru, gasove, komprimovani vazduh, i sistem zagrejanje, ventilaciju i klimatizaciju vazduha) treba da su kvalifikovani i da se na odgovarajući način prate, kao i da se preduzimaju odgovarajuće mere u slučaju prekoračenja limita. Crteži ovih sistema treba da budu na raspolaganju.
4.21 Tamo gde za to postoji potreba, neophodno je obezbediti odgovarajuće sisteme za ventilaciju, filtraciju i odvod vazduha. Ovi sistemi treba da budu dizajnirani i konstruisani tako da se minimizira rizik od kontaminacije i unakrsne kontaminacije i da su opremljeni uređajima za kontrolu vazdušnog pritiska, mikroorganizama (kada je to potrebno), prašine, vlažnosti i temperature, u skladu sa fazom proizvodnje. Posebnu pažnju treba posvetiti zonama u kojima su aktivni farmaceutski sastojci (API) neposredno izloženi okruženju.
4.22 Ako vazduh recirkuliše u proizvodnim zonama, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere radi kontrole rizika od kontaminacije i unakrsne kontaminacije.
4.23 Fiksirani cevovodi treba da se identifikuju na odgovarajući način. Ovo može da se postigne obeležavanjem sa naznakom sadržaja pojedinačnih linija, putem dokumentacije, kompjuterskim sistemima za kontrolu ili na drugi način. Cevovodi treba da budu postavljeni tako da se izbegnu rizici od kontaminacije međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
4.24 Odvodi treba da budu odgovarajućih dimenzija i treba, kada je to potrebno, da imaju vazdušnu kočnicu ili pogodan uređaj koji sprečava vraćanje sadržaja u sifon.
4.3 Voda
4.30 Potrebno je da se dokaže da je voda koja se koristi u proizvodnji aktivnih farmaceutskih supstanci (API) pogodna za tu namenu.
4.31 Ukoliko nije drugačije opravdano, voda koja se koristi u proizvodnji treba da zadovoljava bar zahteve iz smernica Svetske zdravstvene organizacije (WHO) za kvalitet vode za piće.
4.32 Ako kvalitet vode za piće nije dovoljan za obezbeđivanje kvaliteta aktivnog farmaceutskog sastojka (API) i ako su postavljeni strožiji zahtevi u pogledu hemijskog i/ili mikrobiološkog kvaliteta vode, treba da se utvrde odgovarajuće specifikacije za fizičke/hemijske osobine, ukupan broj mikroorganizama, nepoželjnih organizama i/ili endotoksina.
4.33 Kada radi postizanja definisanog kvaliteta proizvođač vrši tretman/prečišćavanje vode koja se koristi u procesu, proces tretmana/prečišćavanja vode treba da se validira i kontroliše uz uspostavljanje akcionih limita.
4.34 U slučaju kada proizvođač nesterilnog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) navodi ili tvrdi da je on pogodan za dalju upotrebu u proizvodnji sterilnog leka (medicinskog proizvoda), voda koja se koristi u fazama finalnog izolovanja i prečišćavanja mora da se prati i kontroliše u pogledu ukupnog broja mikroorganizama, nepoželjnih organizama i endotoksina.
4.4 Zatvorene zone
4.40 Namenske proizvodne zone koje mogu da obuhvataju postrojenja/pogone, sisteme za vazduh i/ili procesnu opremu, treba da se koriste u proizvodnji visoko senzibilizirajućih materijala, kao što su, na primer, penicilini i cefalosporini.
4.41 Namenske proizvodne zone treba obezbediti i kada se u proizvodnji upotrebljava materijal infektivne prirode ili visoke farmakološke aktivnosti ili toksičnosti (npr. neki steroidi ili citotoksični antikancerozni agensi), izuzev ako se uspostave i održavaju procedure validirane inaktivacije i/ili čišćenja.
4.42 Odgovarajuće mere treba da se uspostave i primenjuju radi prevencije unakrsne kontaminacije od osoblja, materijala, itd. pri prelasku iz jedne namenske zone u drugu.
4.43 Bilo koja proizvodna aktivnost (uključujući merenje, mlevenje, ili pakovanje) koja se odnosi na visoko toksične nefarmaceutske materijale, kao što su, na primer, herbicidi i pesticidi, ne sme da se sprovodi u pogonima i/ili opremi koje se koriste za proizvodnju aktivnih farmaceutskih supstanci (API). Rukovanje i skladištenje ovih visoko toksičnih nefarmaceutskih materijala treba da bude odvojeno od aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
4.5 Osvetljenje
4.50 U svim zonama treba da se obezbedi adekvatno osvetljenje, kako bi se olakšalo čišćenje, održavanje i odgovarajuće operacije.
4.6 Otpadne vode i otpad
4.60 Otpadne vode, odbačeni materijal i drugi otpad (npr. čvrsti, tečni ili gasoviti nus proizvodi iz proizvodnje) unutar ili iz zgrada i neposredne okoline treba da se odlažu na bezbedan, blagovremen i higijenski ispravan način. Neophodno je jasno identifikovati kontejnere i/ili cevi za otpadni materijal.
4.7 Higijenske mere i održavanje
4.70 Zgrade koje se koriste za proizvodnju međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih supstanci (API), treba propisno održavati i popravljati i držati u čistom stanju.
4.71 Treba uspostaviti pisane procedure u kojima su dodeljena zaduženja za održavanje higijene i opisani planovi čišćenja, metode, oprema i materijali koji se koriste u čišćenju zgrada i postrojenja/pogona.
4.72 Kada je to neophodno, treba da se uspostave i pisane procedure za upotrebu pogodnih rodenticida, insekticida, fungicida, fumigacionih sredstava, kao i sredstava za čišćenje i održavanje higijene, kako bi se sprečila kontaminacija opreme, sirovina, materijala za pakovanje/obeležavanje, međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
5.1 Dizajn i konstrukcija
5.10 Oprema koja se koristi za proizvodnju međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da bude odgovarajućeg dizajna i adekvatnih dimenzija i da bude postavljena na način odgovarajući za nameravanu upotrebu, čišćenje, sanitizaciju (gde je to potrebno) i održavanje.
5.11 Oprema treba da bude konstruisana tako da površine koje dolaze u dodir sa sirovinama, međuproizvodima, ili aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) ne utiču nepovoljno na kvalitet međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) u odnosu na zvanične ili druge uspostavljene specifikacije.
5.12 Opremu za proizvodnju treba koristiti samo u okviru kvalifikovanog radnog opsega.
5.13 Veću opremu (npr. reaktori, kontejneri za skladištenje) i trajno instalirane procesne linije koji se koriste pri proizvodnji međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), treba na odgovarajući način identifikovati.
5.14 Supstance koje utiču na funkcionisanje opreme, kao što su sredstva za podmazivanje, fluidi za zagrevanje ili hlađenje, ne treba da dolaze u dodir sa međuproizvodima ili aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) na način koji bi mogao izmeniti njihov kvalitet u odnosu na zvanične ili druge uspostavljene specifikacije. Bilo kakva odstupanja od ovoga treba da se procene kako bi se garantovalo da nema nikakvih štetnih efekata u vezi sa pogodnošću materijala u odnosu na njegovu namenu. Kada god je moguće, treba koristiti lubrikansi i ulja prehrambenog kvaliteta.
5.15 Kada god je potrebno, treba koristiti zatvorenu ili izolovanu opremu. Kada se koristi otvorena oprema ili kada se oprema otvara, treba preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti kako bi se minimizirao rizik od kontaminacije.
5.16 Potrebno je da postoji komplet crteža opreme i kritičnih instalacija (npr. instrumenata i pomoćnih sistema), koji odgovaraju trenutnom stanju.
5.2 Održavanje i čišćenje opreme
5.20 Za preventivno održavanje opreme treba uspostaviti planove i procedure (uključujući i dodelu zaduženja).
5.21 Treba uspostaviti pisane procedure za čišćenje opreme i njeno kasnije puštanje u upotrebu u proizvodnji međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih supstanci (API). Procedure čišćenja treba da sadrže dovoljno detalja kako bi se operaterima omogućilo čišćenje celokupne opreme na ponovljiv i efektivan način. Ove procedure treba da sadrže:
- Određivanje odgovornosti za čišćenje opreme;
- Planove čišćenja, uključujući i, gde je to primenljivo, planove sanitizacije;
- Kompletan opis metoda i materijala, uključujući i razblaženje/koncentraciju sredstava za čišćenje koja se koriste za čišćenje opreme;
- Uputstvo za rasklapanje i ponovno sklapanje svakog pojedinačnog dela opreme kako bi se obezbedilo odgovarajuće čišćenje, kada je to primenljivo;
- Uputstvo za uklanjanje ili brisanje oznaka prethodne serije;
- Uputstvo za zaštitu čiste opreme od kontaminacije pre upotrebe;
- Kontrola čistoće opreme neposredno pre upotrebe, ako je izvodljivo; i
- Uspostavljanje maksimalnog vremena koje može da protekne od završetka procesa proizvodnje i čišćenja opreme, kada je to primenljivo.
5.22 Oprema i uređaji treba da se čiste, čuvaju, i kada je to potrebno, podvrgnu sanitizaciji ili sterilizaciji kako bi se sprečila kontaminacija ili prenos materijala koji bi mogao da izmeni kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka iznad propisanih ili drugih uspostavljenih specifikacija.
5.23 Kada je oprema namenjena za kontinuiranu proizvodnju ili kampanjsku proizvodnju uzastopnih serija istog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), opremu treba čistiti u odgovarajućim intervalima kako bi se sprečilo nagomilavanje i prenos kontaminanata (npr. degradacioni proizvodi ili nepoželjni nivoi mikroorganizama).
5.24 Nenamenska oprema treba da se čisti između procesa proizvodnje različitih proizvoda kako bi se sprečila unakrsna kontaminacija.
5.25 Potrebno je da se definišu i opravdaju kriterijumi prihvatljivosti za ostatke (rezidue), kao i izbor procedura čišćenja i sredstava za čišćenje.
5.26 Oprema treba da se na odgovarajući način obeleži u pogledu sadržaja i statusa čistoće.
5.3 Kalibracija
5.30 Opremu za kontrolu, merenje težine, merenje dimenzija, monitoring i testiranje, a koja je kritična za obezbeđivanje kvaliteta međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba kalibrisati u skladu sa pisanim procedurama i prema uspostavljenom planu.
5.31 Kalibraciju opreme treba vršiti prema standardima koji su u skladu sa sertifikovanim standardima, ako takvi postoje.
5.32 Treba da se čuvaju i prate zapisi o kalibracijama.
5.33 Trenutni kalibracioni status kritične opreme treba da bude poznat i da može da se proveri.
5.34 Instrumente koji ne zadovoljavaju kriterijume u pogledu kalibracije ne treba koristiti.
5.35 Potrebno je da se istraže odstupanja od odobrenih standarda za kalibraciju kod kritičnih instrumenata, kako bi se utvrdilo da li su ona mogla da imaju uticaj na kvalitet međuproizvoda (jednog ili više) ili aktivnog(ih) farmaceutskog(ih) sastojka(aka) (API) proizvedenih upotrebom te opreme od poslednje uspešne kalibracije.
5.4 Kompjuterizovani sistemi
5.40 Potrebno je da se validiraju kompjuterizovani sistemi koji imaju uticaj na Dobru proizvođačku praksu. Obim i opseg validacije zavise od različitosti, kompleksnosti i kritičnosti kompjuterizovane aplikacije.
5.41 Odgovarajućom instalacionom kvalifikacijom i operacionom kvalifikacijom treba da se dokaže pogodnost kompjuterskog hardvera i softvera za izvršenje planiranih aktivnosti.
5.42 Za komercijalno dostupan softver koji je kvalifikovan ne zahteva se isti nivo testiranja. Ako postojeći sistem nije validiran u trenutku instaliranja, može da se sprovede retrospektivna validacija ako je dostupna odgovarajuća dokumentacija.
5.43 Za kompjuterizovane sisteme treba obezbediti dovoljno kontrolnih mehanizama kako bi se sprečio nedozvoljen pristup ili izmena podataka. Potrebno je da se uspostave kontrole kojim se sprečava gubljenje podataka (npr. sistem se ugasio, a podaci nisu zapamćeni). Treba da postoji evidencija/zapis bilo kakve izvršene izmene podataka, prethodnog unosa, ko je izvršio izmenu i kada je izvršena izmena.
5.44 Potrebno je da se uspostave pisane procedure za funkcionisanje i održavanje kompjuterizovanih sistema.
5.45 Kada se kritični podaci unose ručno, treba da se uspostavi dodatna kontrola tačnosti unosa. Ovu dodatnu kontrolu može da obavlja drugi operater ili sam sistem.
5.46 Potrebno je da se evidentiraju i istraže incidenti u vezi sa kompjuterizovanim sistemima, a koji mogu da utiču na kvalitet međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), ili koji mogu da utiču na pouzdanost zapisa ili rezultata testiranja.
5.47 Izmene kompjuterizovanog sistema treba da se vrše u skladu sa procedurom za izmenu i potrebno ih je formalno odobriti, dokumentovati i testirati. Treba da se vode zapisi o svim izmenama, uključujući i modifikacije i pojačavanja hardvera, softvera i bilo koje druge kritične komponente ovih sistema. Ovi zapisi treba da dokažu da se sistem održava u validiranom statusu.
5.48 Za slučajeve kada zbog pada, otkaza ili kvara sistema može da dođe do trajnog gubitka zapisa, potrebno je obezbediti rezervne kopije. Način zaštite podataka treba da se uspostavi za sve kompjuterizovane sisteme.
5.49 Podaci mogu da se evidentiraju i na drugi način osim kompjuterizovanim sistemom.
6.1 Dokumentacioni sistem i specifikacije
6.10 Sva dokumenta koja se odnose na proizvodnju međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih supstanci (API) treba da se pripremaju, pregledaju, odobravaju i distribuiraju u skladu sa pisanim procedurama. Takva dokumenta mogu da budu u papirnom ili u elektronskom obliku.
6.11 Izdavanje, revizija, zamena i povlačenje svih dokumenata treba da se kontroliše održavanjem istorijata revizija.
6.12 Treba da se uspostavi procedura za čuvanje svih odgovarajućih dokumenata (npr. izveštaji o istorijatu razvoja, izveštaji o povećanju nivoa proizvodnje od veličine razvojnih do veličine komercijalnih serija, izveštaji o tehničkom transferu, izveštaji o validaciji procesa, zapisi o obuci, o proizvodnji, o kontroli i o distribuciji). Za ova dokumenta treba da se navede period čuvanja.
6.13 Sve zapise o proizvodnji, kontroli i distribuciji treba čuvati najmanje godinu dana posle isteka roka trajanja serije. Kod aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) kod kojih je određen datum ponovnog testiranja (retest), zapise treba čuvati najmanje tri godine od kada je serija u potpunosti distribuirana.
6.14 Kada se vrše unosi podataka u zapise, oni treba, odmah nakon izvršenja aktivnosti, da se unose na neizbrisiv način, na mestima predviđenim za unose tih podataka i treba da sadrže potpis ili paraf osobe koja ih unosi. Ispravke unosa treba da nose datum i potpis, a prvobitni unos podataka treba da ostane i dalje čitljiv.
6.15 U toku definisanog perioda čuvanja, originali ili kopije zapisa treba da budu odmah raspoloživi na mestu proizvodnje gde su izvršene aktivnosti na koje se zapisi odnose. Prihvatljivo je kada zapisi mogu odmah da se dostave, odnosno povuku sa druge lokacije elektronskim putem ili na drugi način.
6.16 Specifikacije, uputstva, procedure i zapisi mogu da se čuvaju ili u obliku originala ili kao verodostojne kopije, kao što su, na primer, fotokopije, mikrofilm, mikrofiche ili druge verne kopije originalnih zapisa. Kada se koriste redukcione tehnike, kao što su, na primer, pravljenje mikrofilmova ili elektronskih zapisa, treba imati spremnu odgovarajuću opremu za povraćaj i sredstva za izradu kopije štampane na papiru.
6.17 Treba uspostaviti i dokumentovati specifikacije za sirovine, za međuproizvode kada je potrebno, aktivne farmaceutske sastojke (API) i materijale za pakovanje i obeležavanje. Osim toga, specifikacije su potrebne i za neke druge materijale kao što su pomoćna sredstva u proizvodnji, zaptivci ili drugi materijali koji se koriste u toku proizvodnje međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih supstanci (API), a koji mogu da imaju kritičan uticaj na kvalitet. Za parametre procesne kontrole treba da se uspostave i dokumentuju kriterijumi prihvatljivosti.
6.18 Ako se na dokumentima koriste elektronski potpisi, oni treba da budu autorizovani i zaštićeni.
6.2 Zapisi o čišćenju i upotrebi opreme
6.20 Zapisi o upotrebi važnije opreme, čišćenju, sanitizaciji i/ili sterilizaciji i održavanju treba da sadrže datum, vreme (ako je odgovarajuće), naziv proizvoda i broj svake serije proizvedene na toj opremi, kao i identifikacione podatke o operateru koji je izvršio čišćenje i održavanje.
6.21 Ako je oprema namenska za proizvodnju jednog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), nisu neophodni pojedinačni zapisi o opremi ako sledljivost serija međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) može da se prati. U slučaju namenske opreme, zapisi o čišćenju, održavanju i upotrebi opreme mogu da predstavljaju deo evidencije o proizvodnji serije ili da se vode zasebno.
6.3 Zapisi o sirovinama/polaznim supstancama, međuproizvodima, materijalima za obeležavanje i pakovanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API)
6.30 Zapisi koji se vode treba da sadrže sledeće podatke:
- Ime proizvođača, identitet i količinu svake pošiljke svake serije sirovina, međuproizvoda ili materijala za pakovanje i obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API); ime dobavljača; kontrolni broj(evi) dobavljača, ako je(su) poznat(i) ili neki drugi identifikacioni broj; broj na prijemnom dokumentu pošiljke; i datum prijema pošiljke;
- Rezultati bilo kakvih izvršenih testova ili ispitivanja i zaključci izvedeni na osnovu njih;
- Zapisi o praćenju upotrebe materijala;
- Dokumentacija o ispitivanju i pregledu usklađenosti materijala za pakovanje i obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) sa uspostavljenim specifikacijama; i
- Konačna odluka u pogledu odbijenih sirovina, međuproizvoda ili materijala za pakovanje i obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
6.31 Primerak odobrenih etiketa treba sačuvati radi poređenja sa izdatim.
6.4 Glavna uputstva za proizvodnju (Glavne evidencije o proizvodnji i kontroli)
6.40 Kako bi se obezbedila uniformnost od serije do serije, potrebno je da glavna uputstva za proizvodnju svakog međuproizvoda i aktivnog farmaceutskog sastojka (API) pripremi, datira i potpiše jedna osoba, a da ih nezavisno proveri, datira i potpiše osoba iz službe(i) za kvalitet.
6.41 Glavna uputstva za proizvodnju treba da sadrže sledeće podatke:
- Naziv međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koji se proizvodi i referentna šifra identifikacionog dokumenta, ako je isto primenljivo;
- Kompletan spisak sirovina i međuproizvoda označenih nazivima ili šiframa koji su dovoljno specifični da na osnovu njih može da se identifikuje bilo koja posebna karakteristika u pogledu kvaliteta;
- Precizno iskazane količine ili proporcionalan odnos svake sirovine ili međuproizvoda koja će se upotrebiti, uključujući i mernu jedinicu. Kada količina nije definisana, treba priložiti obračun za svaku veličinu serije ili nivo proizvodnje. Kada su navedene, treba obrazložiti i varijacije u pogledu količina;
- Mesto gde će se vršiti proces proizvodnje i glavna proizvodna oprema koja će se koristiti;
Detaljna uputstva za proizvodnju, uključujući sledeće:
- redosled koga se treba pridržavati,
- raspon vrednosti procesnih parametara koji će se koristiti,
- uputstvo za uzorkovanje i procesne kontrole sa kriterijumima prihvatljivosti, gde je to primenljivo,
- vremenski rokovi za završetak pojedinačnih procesnih koraka i/ili celog procesa, gde je to primenljivo, i
- očekivani opseg prinosa u odgovarajućim fazama procesa ili vremenskim periodima;
- Kada je primenljivo, treba se pridržavati posebnih napomena i mera predostrožnosti ili upućivanja na iste; i
- Uputstva za uslove skladištenja međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskoj sastojka (API) kako bi se osigurala njihova pogodnost za upotrebu, uključujući i materijale za pakovanje i obeležavanje, kao i posebne uslove skladištenja sa vremenskim rokovima, gde je to primenljivo.
6.5 Evidencije o proizvodnji serije (Evidencije o proizvodnji i kontroli serije)
6.50 Evidencije o proizvodnji serije treba pripremiti za svaki međuproizvod i aktivni farmaceutski sastojak (API), a one treba da sadrže potpune informacije u vezi sa proizvodnjom i kontrolom svake serije. Evidenciju o proizvodnji serije treba proveriti pre njenog izdavanja kako bi se osiguralo da je to važeća i ispravna verzija, koja je precizna reprodukcija odgovarajućeg glavnog uputstva za proizvodnju. Ako se Evidencija o proizvodnji serije izvodi iz nekog zasebnog dela glavnog dokumenta, onda taj dokument treba da sadrži upućivanje na važeće glavno uputstvo za proizvodnju koje je upotrebljeno.
6.51 Ove evidencije treba da budu obeležene jedinstvenim brojem serije ili identifikacionim brojem, i datirane i potpisane pri izdavanju. U slučaju kontinuirane proizvodnje, šifra proizvoda zajedno sa datumom i vremenom može da posluži kao jedinstveni identifikacioni parametar do dodeljivanja konačnog broja.
6.52 Dokumentacija o završetku svake značajne faze u Evidencijama o proizvodnji serije (evidencije o proizvodnji i kontroli serije) treba da sadrži sledeće:
- Datume i, kada je to primenljivo, vremena;
- Identitet upotrebljene glavne opreme (npr. reaktori, oprema za sušenje, mlinovi, itd.);
- Jedinstvenu identifikaciju svake serije, uključujući količine, mere i brojeve serije sirovina, međuproizvoda ili bilo kakvih reprocesiranih materijala korišćenih za proizvodnju;
- Dobijene rezultate evidentirane za ključne procesne parametre;
- Bilo kakvo izvršeno uzorkovanje;
- Potpise osoba koje obavljaju i direktno nadgledaju ili proveravaju svaki kritičan korak u operaciji;
- Rezultate procesnih i laboratorijskih testova;
- Dobijeni prinos u odgovarajućim fazama proizvodnje ili vremenskim periodima;
- Opis materijala za pakovanje i obeležavanje za međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API);
- Reprezentativni primerak etikete aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, ako se isti stavljaju u promet;
- Bilo kakvo primećeno odstupanje, njegova procena, sprovedena istraga (ukoliko je primenljivo) ili upućivanje na tu istragu ako se zasebno čuva; i
- Rezultate testova za puštanje u promet.
6.53 Treba uspostaviti i pridržavati se pisanih procedura za istragu kritičnih odstupanja ili rezultata van specifikacije za seriju međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Istraga treba da se proširi i na druge serije koje mogu da budu u vezi sa navedenim neusaglašenostima ili odstupanjem.
6.6 Evidencije o laboratorijskoj kontroli
6.60 Evidencije o laboratorijskoj kontroli treba da sadrže kompletne podatke dobijene iz svih testova sprovedenih radi provere ispunjavanja uspostavljenih specifikacija i standarda, uključujući i sledeća ispitivanja i testove:
- Opis uzoraka dobijenih za testiranje, uključujući naziv ili poreklo materijala, broj serije ili drugu šifru za razlikovanje, datum uzimanja uzorka, i kada je to primenljivo, količinu i datum kada je uzorak primljen na testiranje;
- Navod ili upućivanje na svaku korišćenu metodu testiranja;
- Podatak o težini ili količini uzorka korišćenog za svaki test, kako je i opisano u metodi; podaci o ili upućivanje na pripremu i testiranje referentnih standarda, reagenasa i standardnih rastvora;
- Kompletna evidencija svih izvornih podataka dobijenih pri svakom testu, pored grafikona, dijagrama i laboratorijskih spektrometrijskih rezultata, pravilno identifikovanim tako da prikazuju specifični materijal i seriju koji su testirani;
- Zapisi o svim obračunima izvršenim u vezi sa testom, uključujući, na primer, merne jedinice, faktore preračunavanja i faktore ekvivalencije;
- Izjava o rezultatima testa u odnosu na uspostavljene kriterijume prihvatljivosti;
- Potpis osobe koja je izvršila svaki test i datum(i) vršenja testova; i
- Datum i potpis druge osobe koja je proverila originalne zapise u pogledu preciznosti, kompletnosti i usklađenosti sa uspostavljenim standardima.
6.61 Detaljni zapisi treba da se vode i o sledećem:
- Bilo kakvim modifikacijama uspostavljene analitičke metode;
- Periodičnoj kalibraciji laboratorijskih instrumenata, aparata, mernih instrumenata i instrumenata za evidentiranje;
- Svim testovima stabilnosti sprovedenim kod aktivnih farmaceutskih sastojaka (API); i
- Istragama u vezi rezultata van specifikacija (OOS).
6.7 Pregled Evidencije o proizvodnji serije
6.70 Za pregled i odobravanje Evidencija o proizvodnji i laboratorijskoj kontroli serije, uključujući pakovanje i obeležavanje, treba uspostaviti i pridržavati se pisanih procedura, kako bi se utvrdila usklađenost međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) sa uspostavljenim specifikacijama, pre nego što se serija pusti u promet ili distribuira.
6.71 Služba(e) za kvalitet treba da izvrši(e) pregled i odobri(e) Evidencije o proizvodnji i laboratorijskoj kontroli serije za kritične procesne korake, pre puštanja u promet ili distribucije serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Pregled zapisa o proizvodnji i laboratorijskoj kontroli za procesne korake koji nisu kritični može da izvrši kvalifikovano proizvodno osoblje ili osoblje drugih službi na osnovu procedura odobrenih od strane službe(i) za kvalitet.
6.72 Sve izveštaje o odstupanjima, istragama i rezultatima van specifikacije treba pregledati u okviru pregleda Evidencije o proizvodnji serije pre nego što se ona pusti u promet.
6.73 Služba(e) za kvalitet može(gu) službi za proizvodnju da prenese(u) zaduženje i ovlašćenje za odobravanje za upotrebu međuproizvoda, osim za one međuproizvode koji se isporučuju na mesto van kontrole proizvođača.
7.1 Opšte kontrole
7.10 Treba da postoje pisane procedure koje opisuju prijem, identifikaciju, karantin, skladištenje, rukovanje, uzorkovanje, testiranje i odobravanje ili odbijanje materijala.
7.11 Proizvođači međuproizvoda i/ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da imaju sistem za procenu dobavljača kritičnih materijala.
7.12 Materijale treba nabavljati u skladu sa odobrenim specifikacijama, od jednog ili više dobavljača odobrenih od strane službe(i) za kvalitet.
7.13 Ako dobavljač kritičnog materijala nije i proizvođač tog materijala, onda proizvođač međuproizvoda i/ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) treba da zna ime i adresu tog proizvođača.
7.14 U slučaju promene izvora nabavke kritičnih sirovina/polaznih materijala treba postupati u skladu sa Odeljkom 13, Kontrola izmena.
7.2 Prijem i karantin
7.20 Prilikom prijema a pre prihvatanja, svaki kontejner ili grupa kontejnera sa materijalom mora da se pregleda vizuelno u pogledu ispravnosti obeležavanja (uključujući vezu između naziva koji koristi dobavljač i internog naziva, ako se oni razlikuju), oštećenja kontejnera, narušenog pečaćenja i evidentnog otvaranja ili kontaminacije. Materijale treba držati u karantinu dok se ne izvrši uzorkovanje, ispitivanje ili testiranje, prema potrebi, i dok se ne odobre za upotrebu.
7.21 Pre mešanja pristiglih materijala sa postojećim zalihama (npr. rastvarači ili zalihe u silosima/rezervoarima), potrebno je da se oni identifikuju kao ispravni, testirani, kada je to primenljivo, i odobreni za upotrebu. Treba da postoje procedure za sprečavanje da se pristigli materijali pogrešno dodaju postojećim zalihama.
7.22 Ako se isporuke materijala u bulk-u vrše u nenamenskim cisternama, potrebno je da se obezbedi da ne dođe do unakrsne kontaminacije iz cisterne. Ovo se može proveriti na jedan ili više od sledećih načina:
- potvrda o čišćenju,
- testiranje na tragove nečistoća,
- provera (audit) dobavljača.
7.23 Veliki kontejneri za skladištenje i njima pripadajući razvodnici (manifold) i linije za punjenje i pražnjenje treba budu na odgovarajući način identifikovani/obeleženi.
7.24 Svakom kontejneru ili grupi kontejnera (serije) materijala treba da se dodeli i da se identifikuje jedinstvenom šifrom, brojem serije ili prijemnim brojem. Ovaj broj treba da se koristi pri evidentiranju rasporeda svake serije. Treba da postoji sistem za identifikaciju statusa svake serije.
7.3 Uzorkovanje i testiranje pristiglih materijala za proizvodnju
7.30 Treba sprovesti najmanje jedan test za proveru identiteta svake serije materijala, sa izuzetkom materijala navedenog u tački 7.32. Sertifikat analize dobavljača može da se upotrebi umesto vršenja drugih testova, pod uslovom da proizvođač ima uspostavljen sistem za ocenu i proveru dobavljača.
7.31 Odobravanje dobavljača treba da sadrži procenu koja pruža adekvatan dokaz (npr. ranija istorija kvaliteta) da proizvođač može redovno da dobija materijal koji je u skladu sa specifikacijama. Treba sprovesti kompletnu analizu na najmanje tri serije materijala pre nego što proizvođač interno redukuje obim testiranja. Međutim, kao minimum, u odgovarajućim intervalima treba da se izvrši kompletna analiza i da se uporedi sa sertifikatima analize dobavljača. Pouzdanost sertifikata analize treba proveravati u redovnim intervalima.
7.32 Pomoćna sredstva za proizvodnju, opasne ili visoko toksične sirovine, druge specijalne materijale ili materijale koji se prenose u druge proizvodne pogone u okviru iste kompanije, nije potrebno testirati ako je pribavljen proizvođačev Sertifikat analize koji dokazuje da su ove sirovine usklađene sa uspostavljenim specifikacijama. Vizuelni pregled kontejnera, obeležavanja i evidentiranje brojeva serija treba da bude od pomoći pri utvrđivanju identiteta ovih materijala. Nedostatak testiranja ovih materijala na licu mesta treba opravdati i dokumentovati.
7.33 Uzorci treba da budu reprezentativni za seriju materijala iz koje su uzeti. U metodama uzorkovanja treba da se navede broj kontejnera koji će se uzorkovati, deo kontejnera iz koga će se uzorkovati i količinu materijala koja će se uzeti iz svakog kontejnera. Broj kontejnera koji će se uzorkovati i veličinu uzorka treba odrediti na osnovu plana uzorkovanja za koji su uzeti u obzir kritičnost materijala, varijabilnost materijala, ranija istorija kvaliteta dobavljača i količina potrebna za analizu.
7.34 Uzorkovanje treba da se vrši na utvrđenim lokacijama i u skladu sa procedurama uspostavljenim tako da se spreči kontaminacija materijala koji se uzima za uzorkovanje, kao i kontaminacija drugih materijala.
7.35 Kontejnere iz kojih se uzimaju uzorci treba otvarati pažljivo i potom ih treba ponovo zatvoriti. Potrebno ih je obeležiti sa naznakom da je iz njih uzet uzorak.
7.4 Skladištenje
7.40 Materijalima treba rukovati i skladištiti ih na način kojim se sprečava razgrađivanje, kontaminacija i unakrsna kontaminacija.
7.41 Materijal koji se skladišti u buradima, vrećama ili kutijama od vlakana ne treba da se drži na podu, i kada je primenljivo, treba da se smesti tako da se omogući čišćenje i provera.
7.42 Materijali treba da se skladište pod uslovima i u vremenskom periodu koji neće štetno uticati na njihov kvalitet i po pravilu treba da se vodi računa o tome da se prvo koriste najstarije zalihe.
7.43 Određeni materijali u odgovarajućim kontejnerima mogu da se drže na otvorenom, pod uslovom da identifikacione oznake ostanu čitljive i da se kontejneri na odgovarajući način očiste pre otvaranja i upotrebe.
7.44 Odbijene materijale treba kao takve obeležiti i držati ih pod uslovima karantina, tako da se spreči njihova neovlašćena upotreba za proizvodnju.
7.5 Ponovna procena/preispitivanje
7.50 Materijale treba ponovo procenjivati, kada je to primenljivo, kako bi se utvrdila njihova pogodnost za upotrebu (npr. posle produženog skladištenja ili izlaganja toploti ili vlazi).
